蔡徐蓉

【关键词】原发性晚期肝癌;药物;临床应用

【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2022）03--01

原发性肝癌（HCC）是我国排名第四的常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率较高，肝癌的侵袭性较高，会沿着周边的组织和血管进行不规则的浸润，会出现转移微小卫星灶，治疗HCC常用手术切除，但是肝癌初期症状不典型，发现时已经是中晚期，只有约20～30%的患者适合手术，对于不能手术的患者会采用放疗和系统性化疗来治疗，虽说能够提高患者的生活质量和生存获益，但是疗效有一定的限度[1]。对于肝癌的发病机制研究不断深入，出现了分子靶向治疗和免疫治疗，晚期肝癌的治疗局面有一定的改善。本文对原发性晚期肝癌药物治疗的临床研究进行综述。

1、分子靶向治疗药物

肝癌是富血供实体瘤，血管生长对于其生长、发展和预后有着重要的作用。因此以抗血管生成为靶点是一个很好的治疗手段。2007年索拉非尼获批在晚期肝癌一线治疗，后面涌现出一批抗血管生成的药物，比如乐伐替尼，作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制参与肿瘤生长和血管形成的受体，临床研究显示其PFS、TTP和ORR与索拉非尼相比得到很好的改善。作为另一种口服多激酶抑制剂瑞戈非尼通过作用细胞内外多个受体抑制肿瘤微环境的形成，临床研究发现前线使用索拉非尼后再使用瑞戈非尼，PFS、TTP和ORR得到明显的改善，所以2017年获批肝癌二线治疗用药。卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，其临床治疗的PFS、TTP和ORR较好，也可以作为治疗肝癌的一种有效药物。体外实验表明吉非替尼和厄洛替尼能够抑制肝癌细胞系Huh7 和HepG2 的生长，并诱导肿瘤细胞凋亡。雷莫芦单抗是一种人源性的IgG1单抗，能够作用VEGFR2 配体抑制其活化，临床研究发现对于前线使用索拉非尼治疗后且甲胎蛋白偏高的患者使用雷莫芦单抗治疗效果较好，这对于甲胎蛋白升高的患者提供新的治疗方案[2]。

2、新型化疗药物

在肝癌的治疗中化疗的效果不太理想是因为肝癌对于化疗的敏感度较低，传统化疗药物比如阿霉素、氟尿嘧啶和丝裂霉素等药物不仅会损害肝脏，还会引起肝硬化，加重肝炎，不利于治疗。近几年新型化疗药物奥沙利铂在临床研究中能够很好的控制患者的病情进展，减轻症状得到广泛的关注。这个药物的出现为不能使用索拉非尼的患者提供一个新的治疗方案。我国研究者发现使用雷替曲塞联合奥沙利铂，卡培他滨联合奥沙利铂在晚期肝癌治疗中是可选的方案[3]。

3、免疫治疗药物

2015年在Nature发表一篇关于PD-1抗体治疗肿瘤的文章，将免疫治疗推上历史舞台，2017年FDA批准帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗用于实体瘤MSI-H患者的治疗，免疫检查点药物快速发展。目前我国也获批7款PD-1和PD-L1的单抗药物，其适应症还在不断更新。肝癌是一种复杂的实体瘤，具有免疫原性，近年来免疫治疗在肝癌的治疗中发展迅速。在肝癌中进行免疫治疗的策略是抑制肿瘤的逃逸机制，激活体内的免疫系统，常见的免疫治疗有三类，分别是间接免疫治疗，过继性免疫治疗和间接非免疫性治疗。T细胞上有抑制性受体和激活性受体，免疫检查点就是抑制性受体，防止体内免疫反应过激造成细胞的伤害。常见的免疫检查点有程序性细胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和细胞T 淋巴细胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associatedantigen，CTLA-4），这两个受体是研究较多的受体，此外还有LAG-3，TIM-3等。肝癌肿瘤细胞上PD-L1的表达率高达74%，与预后有着密切关系。纳武利尤单抗可以结合PD-1受体，阻断PD-L1/2的抑制机制，激活T细胞功能，增强肿瘤细胞的杀伤。纳武利尤单抗的临床研究显示出较好的ORR，DCR和OS，因此在2017年FDA批准纳武利尤单抗应用在晚期肝癌的二线治疗，这是第一个获批的免疫治疗药物。随后帕博丽珠单抗的临床研究显示ORR，DCR和OS较好，在2018年批准应用在晚期肝癌的二线治疗。Tremelimumab单抗是靶向CTLA-4的抗体，目前的I期临床数据显示Tremelimumab 单药治疗后患者PRR 为17.6%，DCR为76.4%，TTP 为6.48 个月，与射频消融术联用，mTTP为7.4 个月，mOS为12.3 个月，其治疗效果还是比较可观，静待后续的临床研究的效果。目前研究较多的CAR-T细胞疗法，CIK和NK细胞疗法属于过继性免疫治疗，通过分离体内的T细胞，细胞因子诱导的杀伤（cytokineinducedkiller，CIK）细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞，在体外进行改造，回输到体内进行肿瘤的治疗。目前CAR-T细胞疗法存在脱靶和引起细胞因子风暴的副作用，需要研究解决，CIK和NK细胞疗法对于肿瘤细胞具有极大的细胞毒作用，能够改善患者的預后，将是一种潜在的手术治疗后的辅助治疗方案[4]。

4、中医中草药

我国中药草有着5000年历史，在远古时期，古人就用中草药进行疾病的医治。随着国内对于肿瘤治疗的研究，中医中草药也发挥着一定的作用。国内研发的华蟾素、艾迪注射液及其口服剂型能够治疗原发性肝癌，在改善患者的者生活质量、减轻癌痛有着明显的作用，也能延长生存期[5]，只是缺乏设计严格，高水平随机对照的多中心的临床试验资料，需要进一步研究其作用机制及效果。

5、总结与展望

找到合适的分子靶标进行研究，研发出相应的靶向药物，抑制肿瘤细胞的生长，进而实现治疗，肝癌的发病信号传到复杂，影响因素较多，特异性的阻断某个靶标容易引起耐药，免疫治疗的出现将肝癌的治疗带入新的阶段。未来不仅是研发新型的抗癌药物，同时也要关注多种治疗方案的联合使用，是不是能够带来较好的治疗效果，寻找好的化疗增敏方式，多渠道，多方案的提升肝癌的临床治疗效果。

参考文献：

[1] 郑荣寿， 孙可欣， 张思维等.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.

[2] Raoul JL， Kudo M， Finn RS， et al. Systemic therapy for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： Sorafenib and beyond[J]. Cancer Treat Rev，2018，68： 16-24.

[3] 周晨，刘家成，石钦，等. 肝癌分子靶向药物及免疫抑制剂治疗的研究现状及进展[J]. 中华介入放射学电子杂志，2019，7（3）：243-250.

[4] Kudo M. Targeted and immune therapies for hepatocellular carcinoma： Predictions for 2019 and beyond [J]. World J Gastroenterol，2019，25（7）： 789-807.

[5] 张稳稳，郑曦孜，郑小红，等. 晚期原发性肝癌药物研究进展[J]. 中国医药导报，2019，16（33）：28-31.