杨帆 马兴杰 戚维波 刘海涛 赵俊杰 陆超 牛牛

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是外科术后常见并发症之一，包括深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PE）。其中，胸外科患者术后的VTE发病率为19%～26%［1］，美国胸科协会推荐VTE高危的胸外科手术患者予以肝素或低分子肝素预防血栓［2］。肺癌是胸外科最常见的恶性肿瘤，肺癌手术患者在术后发生VTE的风险较常人高5～7倍［3］，而且术后一旦并发VTE，患者的死亡风险将增加8.7倍［4］。如何有效预防肺癌患者术后VTE的发生成为临床胸外科医师的重点关注问题。目前，胸外科专科的血栓预防指南仍是空白，国内不同地区医院对血栓的预防意识水平也存在较大差异。该研究通过回顾性分析本中心腔镜手术非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者使用不同血栓预防方法的疗效差异，为今后临床实践和进一步研究提供证据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2021年1月在嘉兴市第一医院接受胸腔镜手术的NSCLC患者327例。（1）纳入标准：原发性NSCLC，无术前静脉血栓形成；胸腔镜手术治疗。（2）排除标准：存在凝血功能障碍患者：术前国际标准化比值（INR）＞1.5，或血小板计数＜50×109/L；接受术前抗凝治疗；计划或中转开胸手术；严重肝肾功能不全。其中，86例接受抗凝血栓预防，作为低分子肝素抗凝组；296例未接受抗凝血栓预防，作为非抗凝组296例。抗凝组，2例中转开胸、4例术后失访而排除；非抗凝组，5例中转开胸、9例术后失访、7例凝血功能障碍或血小板计数＜50×109/L、12例术前口服抗凝药物或抗血小板药物而排除；倾向匹配最终产生80对。外科手术和抗凝治疗的选择均根据外科医师的判断和患者的意愿，所有患者术前均签署知情同意书。

1.2 研究方法 （1）手术过程：患者取90°侧卧体位，腋中线第7肋间做约1.5 cm切口作为胸腔镜观察孔，腋前线第3或4肋间做约3 cm切口作为主操作孔，腋后线第9肋间做约2 cm切口作为副操作孔。根据术前综合评估采取肺叶切除或亚肺叶切除，整个手术过程在30°胸腔镜下完成，手术切除标本用取物袋从主操作孔取出，术中快速冰冻病理切片证实为NSCLC。手术结束时，常规在观察孔放置1根28 F胸腔引流管。（2）术后管理：抗凝组在术后24 h开始给予低分子肝素针（那屈肝素钙针0.3 mL/2,850 IU，中国葛兰素史克）皮下注射，1次/d，直到出院。非抗凝组，未予以抗凝治疗。两组患者术后均采取下肢弹力袜、早期下地活动等快速康复流程的血栓基础预防+物理预防。（3）资料收集：包括患者的年龄、性别、合并疾病、吸烟史、BMI等一般资料，白细胞计数、血小板计数、D二聚体、肿瘤标记物等实验室检查结果，第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）等肺功能检查结果，手术方式、切除范围、手术时长、出血量等手术相关信息，肿瘤大小、分类、分化程度、血管浸润、脉管癌栓等肿瘤病理资料。（4）血栓筛查：采用改良Caprini血栓风险评估量表进行血栓风险分层，评分≤4分为VTE低危，5～8 分为中危，≥9 分为高危；在患者手术前后均行下肢多普勒超声检查以明确有无DVT；若存在以下几项情况之一，则还需行CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA），以排除外是否有新发PE：①出现胸痛、咯血、无法解释的低氧血症、呼吸困难等PE典型症状；②Caprini评分≥9分；③术后新发DVT。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。计数资料以［n（%）］表示，计量资料以（±s）或［M（P25,P75）］表示，连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量为采用Pearsonχ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者倾向匹配前后的一般资料比较 两组的年龄、性别、BMI、FEV1等资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者倾向匹配前后的一般资料比较

2.2 两组的治疗效果及安全性比较 抗凝组术后低分子肝素给药持续时间为（5.2±1.9）d，明显长于对照组（0 d），差异有统计学意义（P＜0.001）。非抗凝组术后VTE、DVT的发病率均明显高于抗凝组，差异有统计学意义（P均=0.005）。非抗凝组术后的血浆D-二聚体水平显著高于抗凝组（P=0.017），且与VTE的发病率趋势一致。抗凝组的住院时间显著短于非抗凝组，差异有统计学意义（P=0.012）。见表2。

表2 两组的治疗效果及安全性比较（n=80）

3 讨论

为降低胸外科手术过程中患者的出血风险，血栓预防常常在术后12 h后开始，而部分医师担心抗凝药物的使用增加术后出血风险，往往仅只采用物理预防甚至不使用预防措施。2017年的一项回顾性研究及Meta分析发现，抗凝治疗能够有效降低肿瘤患者围手术期VTE发病率，但同时会增加出血风险［5］。欧洲医学肿瘤协会指南推荐，手术时间＞30 min的开胸手术或胸腔镜手术患者建议使用低分子肝素进行围手术期血栓预防［6］。临床上常用的抗凝药物包括肝素、低分子肝素等，肝素通过催化作用使凝血酶、Xa因子及其他凝血酶等失活而发挥抗凝作用，但它同时也可以与血浆蛋白和细胞结合，导致肝素诱导血小板减少症及骨质疏松症的副作用［7］。低分子肝素的药代动力学和药效学更具有可预测性，现在临床应用广泛且已取代了肝素的地位［8］，其预防VTE发生的效果与肝素相当［9］，甚至对PE的预防效果优于肝素［10］。

本研究结果表明，应用低分子肝素抗凝能够有效降低术后VTE的发病率，而且术后的血小板计数、INR、引流管留置时间及引流量的组间差异无统计学意义（P＞0.05）。抗凝组与非抗凝组的术后出血并发症比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。抗凝组术中探查发现出血原因1例为支气管动脉残端焦痂脱落出血，另1例为广泛胸腔黏连术后创面渗血，非抗凝组1例出血也是广泛胸腔黏连术后创面渗血，均为二次手术止血患者，表明术后低分子肝素抗凝并未显著增加术后出血及血小板减少症的风险。抗凝组术后血浆D二聚体水平显著低于非抗凝组（P＜0.05），与低分子肝素抗凝降低VTE发病率的结果相符，因此D-二聚体水平通过反映患者凝血状态可用于VTE的辅助诊断与预后监测［11］。抗凝组的住院时间显著短于非抗凝组，因为非抗凝组的VTE发病率更高，而这部分患者需要接受更长时间的抗凝治疗，在一定程度上会延长住院时间，尤其是发生PE的患者［12-13］，也会显著增加患者的医疗费用支出［14］。

本研究的局限性在于：（1）纳入研究的都是接受手术的NSCLC患者，肿瘤分期相对较早，病理类型多为肺腺癌（76.7%），所以数据可能存在偏倚。（2）作为一项回顾性研究，纳入的患者均来自同一个医疗中心，而且样本量偏少，可能导致研究结果出现偏倚。后期进一步前瞻性随机对照研究，并通过扩大样本量来纠正上述可能的影响因素。

综上所述，以低分子肝素抗凝为主的联合血栓预防策略能够有效降低NSCLC患者胸腔镜术后VTE的发病率，而且并不会增加术后出血等风险，缩短了患者住院时间，有利于术后快速康复，还减少了住院医疗费用。