马元吉， 杜凌遥， 白 浪， 唐 红

四川大学华西医院 感染性疾病中心， 成都 610041

人工肝治疗是肝衰竭的重要治疗手段之一[1-2]，其体外循环装置可能激活凝血反应，导致血液丢失，诱发血栓栓塞性疾病和炎症反应，降低生物相容性，甚至致使治疗被迫中断[3]。这些不良事件不仅影响治疗的有效性和安全性，还会增加医疗难度与费用[3]。因此，人工肝治疗常需要使用抗凝剂[4]。然而，肝衰竭患者本身已经存在明显异常的凝血功能，临床实践中如何实施有效且安全的抗凝管理，特别是如何选择抗凝剂仍充满挑战[4]。本文对人工肝治疗可用抗凝剂的特点及其应用进展、肝衰竭的凝血状态评估方法进行综述，并结合华西医院的选用经验，探讨人工肝治疗的抗凝管理与选择策略。

1 人工肝治疗可用的抗凝剂及其应用进展

理想的抗凝剂应具备以下特点：抗凝作用强，生物相容性好，方案成熟可行；抗凝作用局限于体外循环，不影响血小板功能和体内正常出、凝血机制，出血风险小；半衰期短，能被迅速代谢而失活，代谢物无害，有拮抗剂；监测简便，可在床旁进行；价格低廉，易于获取。如表1所示，现阶段人工肝治疗可用的抗凝剂均不完全具备理想抗凝剂的特点。因此，人工肝治疗的抗凝剂选择仍充满挑战。目前，国内各医疗机构主要使用普通肝素钠抗凝[1]，部分单位使用枸橼酸钠或阿加曲班抗凝[5-6]，特殊状态下还使用无抗凝方案[7]。

1.1 肝素类药物抗凝 普通肝素抗凝作用强、半衰期较短、有拮抗剂[1]。适用于无肝素类药物过敏、无HIT、非活动性出血及无高危出血风险患者抗凝[3]。目前普通肝素抗凝的给药剂量与应用方式仍基于临床经验，尚无标准化方案。北京佑安医院根据肝病患者的PTA与血小板水平制定了双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular absorb system，DPMAS)人工肝治疗的普通肝素抗凝方案[8]。该方案主要适合于PTA>30%且血小板≤325×109/L的患者，和PTA 20%～30%且血小板125×109/L～325×109/L的患者；若用于PTA>40%且血小板>325×109/L的患者，抗凝可能不足，可结合患者BMI、血红蛋白与血小板水平等增加普通肝素剂量；若用于PTA≤40%且血小板<325×109/L的患者，抗凝可能过量，可结合患者凝血系统功能减少普通肝素剂量[8]。

其他肝素类药物也有其自身特点。低分子肝素可用于高危出血风险患者，其抗凝有效性与普通肝素相仿，但更安全[9-10]。磺达肝素不仅可用于高危出血风险患者，还因对血小板无作用，可用于HIT[11]。尽管磺达肝素在人工肝治疗中的应用未见报道，但其相较于低分子肝素和普通肝素的优势，将来可能成为人工肝治疗的抗凝选择之一。

表1 人工肝治疗可用的抗凝剂及其特点Table 1 Available anticoagulants and their characteristics for artificial liver support system therapy

1.2 枸橼酸钠抗凝 局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)是连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)的首选抗凝方案[12]。RCA仅在体外循环抗凝，不影响体内出凝血功能和血小板功能，特别适用于活动性出血和高危出血风险患者[13-14]。枸橼酸盐通过线粒体三羧酸循环代谢，主要代谢部位为肝脏。肝衰竭患者应用RCA可能导致代谢并发症，主要为枸橼酸蓄积及其导致的低离子钙血症与酸碱代谢紊乱[15]。因此，通常将严重肝功能障碍列为RCA的相对禁忌证[3, 12]。既往认为肝衰竭并发急性肾损伤应用RCA-CRRT治疗时发生枸橼酸蓄积的比例很高，但前瞻性观察性研究及Meta分析均认为枸橼酸蓄积的发生率较低(约为12%，95%CI：3%～22%)[16-17]；与非肝衰竭患者相比，RCA-CRRT治疗的肝衰竭患者其pH与枸橼酸水平并未显著改变[17]。在内含CRRT技术的分子吸附再循环系统和成分血浆分离吸附模式人工肝治疗的肝衰竭中应用RCA也有类似的结果[18-20]。因此，肝衰竭患者仍具有较强的枸橼酸代谢能力，在接受CRRT及内含CRRT技术的人工肝模式治疗时应用RCA是安全、有效的[4]。

华西医院在不含CRRT技术的DPMAS序贯血浆置换(plasma exchange，PE)模式人工肝治疗肝衰竭的研究[5]中发现，与普通肝素抗凝相比，尽管RCA导致了更显著的一过性的总钙和离子钙水平、阴离子间隙水平及枸橼酸蓄积程度等的改变，但两组患者上述指标的净变化与酸碱状态改变趋势并无区别，RCA的有效性也与普通肝素抗凝相似。因此，肝衰竭患者行DPMAS序贯PE治疗时采用RCA是有效和相对安全的。RCA可作为人工肝治疗肝衰竭时的抗凝新策略[5]。华西医院随后的研究[21]发现，是否发生枸橼酸蓄积、体内枸橼酸水平高低均不是肝衰竭患者预后的独立危险因素，真正影响患者预后的仍是其自身肝病严重程度。该安全性结果支持在人工肝治疗肝衰竭时应用RCA。

国家肾病学专业医疗质量管理与控制中心和改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)等认为，RCA的相对禁忌证主要为严重肝功能障碍、严重低氧血症和/或组织灌注不足等[3,12]。尽管RCA无绝对禁忌证，充分的培训、丰富的操作经验和完善的安全预案均有助于提高实施RCA的安全性[22-23]，但为保障患者安全，目前宜将肝衰竭合并严重低氧血症或合并组织灌注不足等其他相对禁忌证者视为存在RCA的绝对禁忌证。

1.3 阿加曲班抗凝 阿加曲班适应证、禁忌证与普通肝素相仿，还适用于HIT患者[3,24]。邹鹏飞等[6]在PE联合血液滤过模式人工肝治疗的肝衰竭中对比了阿加曲班与低分子肝素抗凝的疗效及安全性，结果发现，治疗后4 h阿加曲班抗凝组APTT较治疗前明显延长(60.1 s vs 38.5 s，P<0.05)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗结束后12 h阿加曲班抗凝组APTT与治疗前相比，差异无统计学意义(40.3 s vs 38.5 s，P>0.05)，但两组对比可见阿加曲班组APTT变化更小、血红蛋白下降更少(P值均<0.05)。因此，阿加曲班可作为人工肝治疗肝衰竭时的抗凝新方式。通过减少阿加曲班初始剂量及根据APTT水平调整维持剂量可在肝衰竭患者中实现安全有效的抗凝[6,25]。

1.4 萘莫司他抗凝 萘莫司他抗凝作用强、抗纤溶活性强，可在血液和肝脏中同时代谢，半衰期短，是日本在CRRT治疗中广泛使用的抗凝剂，可用于高危出血风险患者[26]。在CRRT治疗中的研究[26-27]显示，与使用普通肝素抗凝相比，萘莫司他抗凝的出血并发症更少。尽管萘莫司他抗凝在人工肝治疗中的应用尚未见报道，但基于其药物特点，将来可能成为部分模式人工肝治疗的抗凝选择之一。

1.5 无抗凝 当其他抗凝剂均存在使用禁忌时，可谨慎地采用无抗凝剂方式实施血液净化治疗[3]。研究[7]发现，无抗凝与普通肝素抗凝具有相似的PE治疗完成率(100.0% vs 98.2%，P=0.178)和血浆分离器凝血发生率(1.7% vs 1.8%，P=1.000)，但无抗凝对肝衰竭患者凝血功能的影响更小，出血并发症的发生率更低(3.9% vs 13.7%，P<0.001)。因此，肝衰竭患者也可采用无抗凝剂方式实施单纯PE治疗。

2 人工肝治疗的抗凝管理与选择策略

抗凝管理贯穿人工肝治疗始终，应遵循危重症管理的监测、评估与处置流程。人工肝治疗的抗凝管理可分为抗凝前的出血与血栓形成风险评估、出凝血功能评估与抗凝剂选择，抗凝中的抗凝监测、抗凝方案调整与并发症处理，抗凝后的出凝血功能监测与并发症处理等(图1)。

图1 人工肝治疗的抗凝管理流程图

2.1 根据患者凝血状态选择抗凝剂 凝血状态评估包括出血风险评估、血栓形成风险评估和出凝血功能评估。

出血风险评估是人工肝治疗抗凝管理的第一步。Swartz等[28]将患者出血危险度分为4个等级：极高危，存在活动性出血；高危，活动性出血停止但时间<3 d，或手术、创伤后时间<3 d；中危，活动性出血停止时间3～7 d，或手术、创伤后时间3～7 d；低危，活动性出血停止时间>7 d，或手术、创伤后时间>3 d。活动性出血或高危出血风险是部分抗凝剂的绝对禁忌证。活动性出血患者可用RCA或无抗凝，禁用其他抗凝剂；高危出血风险患者除可使用RCA，还可应用磺达肝素或低分子肝素抗凝，但不宜选用普通肝素和阿加曲班抗凝。

血栓形成风险评估可采用多种监测量表完成，华西医院采用Caprini血栓风险评估量表[29]。该量表基本涵盖了住院患者可能发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的所有危险因素，可将患者的VTE发生风险分为低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)、极高危(≥5分)4个等级[29]。极高危血栓形成风险住院患者被推荐使用抗凝剂预防VTE[30-31]。尽管仅有部分肝病患者使用抗凝剂预防或治疗VTE[32]，但如果其所用抗凝剂为磺达肝素或低分子肝素，则可作为人工肝治疗的优选抗凝剂，并根据已实现的抗凝水平决定是否调整剂量。

出凝血功能评估主要包括凝血系统、抗凝系统与纤溶系统功能评估。正常人的出凝血功能处于动态平衡状态。肝病患者若仅检测凝血系统功能(如血小板计数、凝血酶原时间、APTT或ACT、纤维蛋白原水平等)，可能被评估为“低凝状态”“有出血倾向”，但该体外实验结果并不能完全反映体内出凝血功能[33-34]。肝病患者体内的凝血因子水平多数降低(如FⅠ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ等)，也有部分凝血因子水平升高(如FⅧ)；更复杂的是还同时存在抗凝相关蛋白水平降低(蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ)、纤溶相关蛋白降低或升高(降低：α2抗纤溶酶、F、凝血酶激活的纤溶抑制物、纤溶酶原等；升高：组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制物-1等)[35]。因此，即使监测各种因子水平也难以准确评估肝病患者体内真实的出凝血功能。此时，可采用记录血液凝固全过程(包括血凝块形成和发展、血凝块回缩和溶解)的血栓弹力图评估体内出凝血功能全貌，必要时结合新型血栓分子标志物(凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-抗纤溶酶复合物、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1复合物、血栓调节蛋白等)协助评估[34, 36]。多数情况下，肝病患者体内的出凝血功能趋于“再平衡”状态[35]。但这种“再平衡”状态较不稳定，易受内外因素的影响而被打破，可能出现出血或血栓形成事件[37-38]。人工肝治疗时若使用抗凝剂，可能会打破患者体内“再平衡”的出凝血功能，导致出血事件的发生。因此，应优先选用对患者体内出凝血功能影响较小的抗凝剂，尽最大可能避免出血事件的发生。

由于缺失理想抗凝剂，人工肝治疗的抗凝决策仍充满挑战。华西医院根据肝衰竭患者凝血状态[28-29, 32, 35-38]、现有抗凝剂特点及其应用进展(表1)[3, 5-12, 18-21, 26-27]和既往使用经验制定了人工肝治疗抗凝选择路线(图2)。该抗凝选择路线侧重于减少抗凝相关出血并发症，采用以RCA为主、其他抗凝方案为辅的抗凝选择策略，可针对患者凝血状态制定个体化抗凝方案。完整实施该抗凝路线需要医疗中心熟练掌握各种抗凝方案，提前制定严密的操作规程和并发症处置预案[39]。RCA时还需配备床旁血气分析仪，额外增加输液泵、微量泵和三通连接管等，抗凝监测与体外循环管路连接相对复杂，需加强人员培训，实施精细化护理[40]。

2.2 通过密切监测、实时调整、积极处理并发症实现有效且安全的抗凝 人工肝治疗期间抗凝管理目标首先是保障抗凝安全性，其次是提升抗凝有效性。抗凝安全性评估首先需要评估患者有无出现活动性出血，其次需要评估患者体内是否存在抗凝过度，并关注抗凝剂的副作用和监测治疗结束后患者凝血状态是否及时恢复。抗凝有效性评估主要是评估体外循环是否顺利运行。

图2 华西医院人工肝治疗的抗凝选择路线图

抗凝期间应根据预案应对可能出现的不良事件。若出现活动性出血，应暂停所用抗凝剂、使用拮抗剂(若有)中和抗凝作用；若需要继续人工肝治疗，可调整为RCA或无抗凝。普通肝素和低分子肝素抗凝若导致HIT，应调整为其他抗凝方案[25]。RCA常用4%枸橼酸钠溶液，可能会增加容量负荷，需酌情使用利尿剂[4, 39]。RCA时可能发生枸橼酸蓄积，需结合体内外离子钙水平调整枸橼酸剂量；若体内离子钙<0.8 mmol/L，可通过补充离子钙纠正；若发生代谢性碱中毒，可予观察，但若发生代谢性酸中毒则宜增加补碱并调整为其他抗凝方案[3]。

抗凝剂作用期间应选择合适的监测指标精准评估出凝血功能。普通肝素和阿加曲班抗凝可监测APTT、ACT，肝素类药物抗凝还可监测抗Ⅹa活性。理想状态下，体外APTT或ACT维持于治疗前的1.5～2.5倍，抗Ⅹa活性维持于0.2～0.4 U/mL即可实现体外抗凝适度[3]。由于抗Ⅹa活性与APTT不能床旁即时检测，故临床指导作用有限。RCA时体外循环离子钙水平为0.20～0.35 mmol/L即可实现体外抗凝适度，体内离子钙≥0.8 mmol/L即可保障患者安全[15,41]。若抗凝过度或不足，应结合体外循环运行状态调整抗凝剂剂量或抗凝方案。

3 小结与展望

有效且安全的抗凝对人工肝治疗的顺利实施至关重要。熟练掌握各种抗凝剂特点、准确评估患者凝血状态、合理制定适宜的个体化抗凝方案是人工肝治疗安全抗凝的内在要求。尽管各医疗中心多优先选用自身熟练掌握的抗凝方式，但抗凝不足与抗凝过度仍时常发生。现有抗凝剂的精准给药剂量与给药方式仍需要进一步研究确定，理想抗凝剂和自抗凝体外循环管路与装置的研发也刻不容缓。目前，评估肝衰竭患者出血与血栓形成风险的方法并非基于肝衰竭特定状态建立，评估结果可能不准确，抗凝决策可能被误导。华西医院提出的人工肝治疗抗凝管理流程与抗凝选择路线侧重于减少抗凝相关出血并发症，其安全性尚需更多研究中心验证。综上所述，人工肝治疗的抗凝选择仍是临床有待解决的难题，今后应积极开展基础与临床研究明确相关疑难问题，为实现有效且安全的抗凝、改善肝衰竭患者预后提供高质量证据与方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马元吉起草并撰写文章主要内容；杜凌遥负责主要内容修改并予以完善；白浪负责设计文章思路并提出修改意见；唐红参与文章修改及审校。