穆素会

脑胶质瘤属于常见颅内肿瘤，根据恶性程度可分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级属于恶性，多数分布在脑神经组织中，具有发病率高、侵袭性高、增殖迅速、术后复发率高等特点，患病人群大多伴有恶心、呕吐、头痛等症状[1-2]，临床常采用手术结合药物治疗。贝伐单抗属单克隆抗体类，是一种靶向药物，与化疗药物联用可治疗恶性肿瘤；替莫唑胺是化疗药物，通过干扰恶性肿瘤细胞DNA修复，发挥抗肿瘤作用，可用于治疗脑胶质瘤。本研究选取我院脑胶质瘤患者78例，旨在探讨贝伐单抗联合替莫唑胺的控制效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年1月至2020年6月收治的脑胶质瘤患者78例，随机分为观察组(39例)、对照组(39例)。对照组男性20例，女性19例；年龄22～65岁，平均年龄(45.21±7.81)岁；病理类型：间变性细胞瘤18例，胶质母细胞瘤21例；临床分期：Ⅲ级22例，Ⅳ级17例；病变部位：颞叶9例，顶叶5例，枕叶6例，岛叶10例，背侧丘脑9例。观察组男性22例，女性17例；年龄23～66岁，平均年龄(44.85±6.83)岁；病理类型：间变性细胞瘤16例，胶质母细胞瘤23例；临床分期：Ⅲ级20例，Ⅳ级19例；病变部位：颞叶8例，顶叶5例，枕叶7例，岛叶9例，背侧丘脑10例。本研究经我院伦理委员会审核批准，且2组基线资料(性别、病理类型、年龄、病变部位、临床分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 纳入排除标准

(1)纳入标准：确诊恶性脑胶质瘤；既往未使用贝伐珠单抗、替莫唑胺者。(2)排除标准：血常规检查异常者；心肝肾功能异常者；伴有高血压、冠状动脉粥样硬化等心血管疾病者；伴有凝血功能异常者；近期出现血栓栓塞者；既往接受过手术、放疗和替莫唑胺化疗失败者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 空腹口服替莫唑胺胶囊100～120 mg/(m2·d)，连续服用7 d，停药1周，然后继续用药7 d，停药1周为1个疗程；若在后续化疗中，出现骨髓抑制，中性粒细胞计数>1.5×109/L，替莫唑胺剂量减少至80 mg/m2。

1.3.2 观察组 替莫唑胺+贝伐珠单抗注射液(Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批准文号S20170036)治疗，替莫唑胺使用方法及剂量同对照组；按5 mg/m2比例将贝伐珠单抗注射液加入100～250 mL 0.9%氯化钠溶液中稀释，静脉滴注，2周/次，滴注时间≥90 min，观察无不良反应，滴注时间可降至60 min。2组均在化疗2个疗程后对病情及不良反应进行评估，若疾病发生进展，则不再继续化疗，若病情稳定或得到缓解，则继续原化疗方案，共治疗4个疗程。

1.4 观察指标

(1)疾病控制效果。CR：经检查颅内病灶完全消失，且持续>4周未出现新病灶；PR：病灶最大垂直径乘积以及最大直径显著下降，降幅>50%，且持续>4周未出现新病灶；SD：病灶最大垂直径乘积以及最大直径显著下降，降幅<50%，且持续>4周未出现新病灶；PD：临床症状无明显变化，病灶最大垂直径乘积以及最大直径增加，增幅>25%，甚至伴有新病灶出现。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)肿瘤标志物。2组治疗前后，采集晨起空腹状态下2 ml肘静脉血，室温静置，3000 r/min离心20 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定(试剂来源：北京四正柏生物科技有限公司)白细胞介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原15-3(CA15-3)、糖类抗原125(CA125)。(3)不良反应。在治疗期间密切观察2组恶心、呕吐、乏力、高血压、出血、贫血、口干、发热、腹泻、白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、肝功能受损、中性粒细胞减少、脱发等不良反应发生情况。(4)生活质量评分。使用简明健康状况量表(SF-36)对治疗前后2组进行生活质量评价，包括躯体疼痛、生理职能、情感职能、精神健康、社会功能、生理机能6个维度，每个维度满分100分，得分越低，生活质量越差。(5)中位无进展生存时间。密切观察2组患者由开始治疗到病情进展时间，即中位无进展生存时间。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 2组疾病控制率比较

观察组疾病控制率为92.31%(36/39)，对照组疾病控制率为71.79%(28/39)，经χ2检验，2组差异有统计学意义(χ2=5.571，P=0.018)，见表1。

表1 2组疾病控制率比较(例，%)

2.2 肿瘤标志物比较

治疗前IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3、CA125水平经t检验比较，无显著差异(P>0.05)；治疗后观察组IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平较对照组低，CA125水平较对照组高，经t检验比较，P<0.05，见表2。

表2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 2组不良反应发生率比较

治疗期间观察组恶心、呕吐、乏力等不良反应发生率与对照组比较，无显著差异(P>0.05)，见表3。

表3 2组不良反应发生率比较(例，%)

2.4 治疗前后2组生活质量评分

治疗前2组躯体疼痛、生理职能、情感职能、精神健康、社会功能、生理机能评分无显著差异(P>0.05)；治疗后2组评分均升高，且治疗后组间比较，P<0.05，见表4。

表4 治疗前后2组生活质量评分分)

2.5 2组中位无进展生存时间比较

随访期间无脱落病例。观察组中位无进展生存时间34周，较对照组21周长(P<0.05)。

3 讨论

脑胶质细胞瘤也称神经胶质细胞瘤，占所有原发肿瘤的50%，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，在多数治疗方案中，手术是首选，放化疗联合分子靶向药物治疗是重要的辅助手段，用以控制病情的发展。传统的烷化剂类抗肿瘤药物与血浆蛋白结合率高，很难透过血脑屏障，且药物毒性明显[3-4]。

替莫唑胺是2代新型烷化剂，不仅具有口服吸收快，生物利用度高，代谢不经肝脏，且可透过血脑屏障，在颅内充分发挥药效[5]。虽然替莫唑胺抗胶质瘤控制病情效果明显，但长期跟踪研究发现，替莫唑胺同样存在耐药现象，DNA上的O-6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)表达水平升高，是导致替莫唑胺产生耐药性的主要机制[6-7]。替莫唑胺剂量密度方案可消耗血液单核细胞中MGMT活性，这种方案可克服替莫唑胺耐药性以及重建化疗敏感性，在之前耐药的胶质瘤中重新产生细胞毒作用，且每日口服低剂量替莫唑胺可有效抑制内皮细胞修复，在一定程度上有抗血管生成效应[8-9]。

研究发现，脑胶质瘤中有血管内皮生长因子(VEGF)过度表达现象，且肿瘤侵袭转移、放化疗抵抗与VEGF表达水平密切相关[10]。肿瘤组织内新生血管是连接机体与肿瘤的纽带，为肿瘤转移侵袭的新陈代谢提供条件。因此脑胶质瘤中含有丰富血管，血管内皮生长因子(VEGF)成为重要靶点，靶向药物也受到国内外学者一致青睐[11]。贝伐单抗作为一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其机制是可选择性结合VEGF配体的各种活化亚型，抑制其生物活性，阻断VEGF受体介导的下游信号传导通路，使现存肿瘤血管退化，抑制新生血管生成，最终阻断肿瘤生长所需血液、氧气、营养物质，降低血管通透性，减轻肿瘤占位效应，进而控制病情的进展[12-13]。本研究中，观察组疾病控制率(92.31%)高于对照组(71.79%)，IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平低于对照组，CA125水平高于对照组，治疗后观察组中位无进展生存时间长于对照组，生活质量高于对照组，提示贝伐单抗联合替莫唑胺能明显控制脑胶质瘤患者疾病进展，提高生活质量与生存率。

综上所述，贝伐单抗联合替莫唑胺能控制脑胶质瘤患者病情进展，改善生活质量，提高生存率。