刘婷婷，刘 丽，林文果，黄大岗

急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)是病人突然发生心脏收缩、舒张功能不全或心律失常等心脏功能障碍，并迅速达到高峰，以呼吸困难为突出表现的一类临床综合征[1]。组织蛋白酶(cathepsin，Cat)属于半胱氨酸蛋白酶家族，Cat S是其中一种，作为靶标蛋白质参与多种疾病的发生及发展过程[2]。血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)是重要的细胞外基质糖蛋白，有多个功能区结合位点，可与不同受体结合参与机体生理、病理进程[3]。研究表明Cat S、TSP-1与心力衰竭密切相关[4]，但与ADHF及其预后关系的报道较少。本研究旨在探讨ADHF病人血浆Cat S和TSP-1水平及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月—2019年12月我院收治的165例ADHF病人为研究对象，年龄47～83岁。根据纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)标准进行心功能分级。纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中ADHF诊断标准[5]；②NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级；③年龄≤85岁。排除标准：①肥厚性心肌病；②存在心脏瓣膜病；③6个月内有心肌梗死史；④合并全身感染；⑤合并免疫缺陷；⑥合并严重肝、肾功能障碍；⑦合并恶性肿瘤；⑧临床资料不完整。本研究通过医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)检测 研究对象入院24 h内行超声心动图检查，静息状态下取左侧卧位，检测记录LVEF，仪器为飞利浦iEElite型心脏彩色多普勒超声仪，探头频率为2.5～3.5 MHz。

1.2.2 血浆Cat S、TSP-1水平检测 研究对象入院24 h内抽取5 mL空腹静脉血。采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunaosorbont assay，ELISA)检测血浆Cat S、TSP-1水平，仪器为Thermo Scientific Varioskan LUX多功能酶标仪，试剂盒均购自武汉博士德生物工程公司，严格按照试剂盒说明书操作。另外，收集并记录研究对象性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)。依据Cat S、TSP-1中位数10.43 μg/L、153.19 μg/L分为高水平组、低水平组。

1.2.3 随访 采用电话、门诊、住院相结合的方式进行为期12个月的随访，随访起点为出院后第1天，每两个月随访1次，以出现终点事件或随访期满作为随访终点，所有病人均得到有效随访。终点事件为：因心力衰竭需再次入院治疗或发生心源性死亡。根据是否发生终点事件将研究对象分为预后不良组(53例)与预后良好组(112例)。以病人出现终点事件的时间计算无进展生存期。

2 结 果

2.1 预后良好组与预后不良组临床资料比较 预后良好组性别、BMI与预后不良组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与预后良好组相比，预后不良组年龄、NYHA心功能分级Ⅳ级比例均较高(P<0.05)，LVEF较低(P<0.05)。详见表1。

表1 预后良好组与预后不良组临床资料比较

2.2 预后良好组与预后不良组血浆Cat S、TSP-1水平比较 与预后良好组比较，预后不良组血浆Cat S、TSP-1水平均较高(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血浆Cat S、TSP-1水平比较(±s) 单位：μg/L

2.3 血浆Cat S、TSP-1与ADHF病人预后的关系 ADHF病人随访期内终点事件发生率为32.12%(53/165)。Cat S低水平组、Cat S高水平组终点事件发生率分别为22.89%、41.46%，无进展生存期平均值分别为11.451[95%CI(11.336，11.566)]个月、10.893[95%CI(10.729，11.057)]个月，Log-rank值为50.874，P<0.001。TSP-1低水平组、TSP-1高水平组终点事件发生率分别为20.48%、43.90%，无进展生存期平均值分别为11.512[95%CI(11.398，11.625)]个月、10.821[95%CI(10.657，10.985)]个月，Log-rank值为91.404，P<0.001。详见图1、图2。

图1 Cat S与ADHF病人预后发生终点事件的K-M曲线

图2 TSP-1与ADHF病人预后发生终点事件的K-M曲线

2.4 ADHF病人预后的影响因素分析 Cox单因素分析结果显示，年龄、NYHA心功能分级、LVEF、Cat S、TSP-1差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。Cox多因素分析结果显示，年龄、NYHA心功能分级、Cat S、TSP-1均是影响ADHF病人预后的独立危险因素(P<0.05)，LVEF是独立保护因素(P<0.05)。详见表4。

表3 影响ADHF病人预后的单因素分析结果

表4 影响ADHF病人预后的多因素分析结果

3 讨 论

心力衰竭的发生及演变与心肌纤维化、炎症反应、神经内分泌变化等多种生理、病理机制有关，是心血管疾病病人反复住院及死亡的重要原因之一。ADHF病人病死率高，预后状况普遍较差，5年病死率可达60%以上[1]。本研究中终点事件发生率为32.12%，寻找能够准确预测心力衰竭预后的生物标志物，以期改善病人预后状况是临床工作的重要课题[6]。

Cat是广泛存在于溶酶体中的蛋白质水解酶，目前已在人体中发现15种Cat，Cat的异常表达与心血管疾病、肿瘤、骨质疏松症等病理演变密切相关[7]。Cat S主要存在于机体淋巴结、脾脏及抗原呈递细胞等器官或细胞中，可降解细胞外、细胞内基质及胶原纤维，对血管内皮细胞具有调控作用，与动脉粥样硬化、心力衰竭等多种心血管疾病有关[8]。研究发现，敲除Cat S基因后，小鼠血管内皮细胞及血管平滑肌细胞增殖受到抑制，细胞外基质沉积，可减轻静脉桥血管再狭窄程度，可能用于冠心病的治疗[9]。TSP-1是一种血管生成抑制剂，可阻断血管内皮细胞增殖、迁移，在细胞损伤应答过程中大量表达，其水平与冠状动脉狭窄程度存在因果关系[10-11]。研究发现，与单纯糖尿病病人相比，糖尿病合并冠心病及心力衰竭病人血浆Cat S、TSP-1水平均较高，可用于预测心功能，控制Cat S、TSP-1可能对预防糖尿病并发冠心病或心力衰竭具有积极意义[4]。本研究发现，与预后良好组相比，预后不良组血浆Cat S、TSP-1水平均较高，LVEF较低，提示Cat S、TSP-1与ADHF病人预后有关。分析原因为Cat S可降解细胞外基质，使纤维帽变薄，抗张强度降低，增加动脉粥样硬化斑块不稳定性，从而参与ADHF；TSP-1可黏附血小板，导致血管增大，并发挥抑制血管生成的作用，使ADHF病情进一步恶化。进一步研究发现，年龄、NYHA心功能分级、Cat S、TSP-1均是影响ADHF病人预后的独立危险因素，LVEF是独立保护因素，Cat S、TSP-1高水平提示预后不良，对合并危险因素的ADHF病人应重点监测，以预防不良预后的发生。

综上所述，ADHF病人血浆高水平Cat S、TSP-1可能对预后产生不良影响，是ADHF病人预后不良的独立危险因素，可能成为ADHF病人预后预测的潜在指标，临床工作者可监测血浆Cat S、TSP-1水平，以便对预后恢复中的病人进行早期干预，以改善预后状况，值得后续扩大样本或进行多中心病例对照研究以论证结果。