阮 静，王 静

慢性心力衰竭是一种因各种基础心脏病逐渐发展至终末阶段的临床综合征，据调查显示，该病住院率占同期心血管疾病的20%，但病死率却占40%，严重威胁病人身心健康[1-3]。重组人脑利钠肽是利用重组技术人工合成的一种多肽，具有利钠、排尿、扩血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮及交感神经的作用，适用于慢性心力衰竭治疗[4-5]。现阶段，临床对于慢性心力衰竭的治疗，尤其是老龄、基础疾病较复杂的病人，单纯使用西医治疗往往难以取得满意效果[6]。中医学认为慢性心力衰竭属本虚标实之证，发病之本为心气亏虚，治疗应以益气、活血为主。丹参川芎嗪注射液具有活血化瘀之功效，治疗慢性心力衰竭疗效已经临床证实[7-8]。另有研究表明，多种miRNA在心肌细胞中特异性表达，参与慢性心力衰竭发生发展过程[9]。本研究观察丹参川芎嗪注射液联合重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭的疗效及对外周血miR-423-5p、miR-451a表达的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年4月—2020年4月我院收治的178例慢性心力衰竭病人作为研究对象。纳入标准：①心力衰竭症状持续6个月以上；②临床资料详细完整。排除标准：①近1个月内行经皮冠状动脉介入术；②合并急性心包炎、心脏瓣膜疾病、稳定型心绞痛、心肌梗死等心脏疾病；③伴有肝、肾等重要脏器功能障碍；④过敏体质，或对本研究所用药物有使用禁忌证；⑤合并恶性肿瘤者；⑥收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根据治疗方案分为3组，观察组60例，对照A组59例，对照B组59例。3组基线资料[年龄、性别、病程、体质指数(BMI)、心功能分级、心力衰竭病因]比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 3组均给予心力衰竭常规治疗，包括吸氧、限盐、休息，服用利尿剂(双氢克尿噻或呋塞米)、β-受体阻滞剂(倍他乐克)、血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利)，合理使用洋地黄制剂(地高辛为主)，并积极治疗原发病，消除合并症和诱发因素。对照A组予以重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)治疗，以1.5 μg/kg静脉注射后，再以0.007 5 μg/(kg·min)持续静脉输注3 d；对照B组予以丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司，国药准字H52020959)治疗，10 mL丹参川芎嗪注射液加入200 mL生理盐水，静脉输注，每日1次。连续治疗2周。观察组予以丹参川芎嗪注射液联合重组人脑利钠肽治疗，用法、用量及用药时间同对照A组、对照B组。

1.2.2 检测方法 3组均于清晨抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，留取血清，提取血清内总RNA，应用实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)测定miR-423-5p、miR-451a水平，按照公式2-△△Ct计算miR-423-5p、miR-451a相对表达量。试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。严格遵循试剂盒说明书进行检测。

1.3 临床疗效评定 结合参考文献[10]自制疗效判定标准，显效：心功能改善2级以上，且生化检验指标心房利钠肽水平恢复至正常范围内；好转：心功能改善1级，心房利钠肽水平明显改善，且趋于正常；无效：未达到上述标准。

1.4 观察指标 ①症状评分，参考文献[11]对病人主症(心悸、乏力、气短、胸痛)依次按照无、轻、中、重分别计0分、2分、4分、6分。②治疗前后左室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、心排血量(cardiac output，CO)、二尖瓣舒张早期血流速度峰值与晚期血流速度峰值的比值(E/A)。③治疗前后6 min步行距离。④治疗前后外周血miR-423-5p、miR-451a。⑤不良反应发生率，包括皮疹、低血压、恶心等，其中，皮疹可见局部皮肤颜色变化、实质性隆起；低血压为成年人上肢动脉血压低于90/60 mmHg；恶心参考《实用消化病学》中临床症状评分标准对恶心进行评分，共0～6分，其中1～6分为存在恶心[12]。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 观察组临床疗效优于对照A组、对照B组(P<0.05)；对照A组、对照B组临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 3组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 3组症状评分比较 3组治疗前症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后症状评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗后症状评分低于对照A组、对照B组(P<0.05)，对照A组、对照B组症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 3组症状评分比较(±s) 单位：分

2.3 3组心功能指标比较 3组治疗前LVEF、LVEDD、CO、E/A比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后LVEF、CO、E/A均较治疗前升高，LVEDD均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后LVEF、CO、E/A高于对照A组与对照B组，LVEDD低于对照A组与对照B组(P<0.05)，对照A组与对照B组LVEF、LVEDD、CO、E/A比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 3组心功能指标比较(±s)

2.4 3组6 min步行距离比较 3组治疗前6 min步行距离比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3组治疗后6 min步行距离均较治疗前增加(P<0.05)，且观察组治疗后6 min步行距离大于对照A组与对照B组(P<0.05)，对照A组与对照B组6 min步行距离比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 3组6 min步行距离比较(±s) 单位：m

2.5 3组外周血miR-423-5p、miR-451a比较 3组治疗前miR-423-5p、miR-451a比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；3组治疗后miR-423-5p均较治疗前降低，miR-451a均较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后miR-423-5p低于对照A组、对照B组(P<0.05)，miR-451a高于对照A组与对照B组(P<0.05)，对照A组与对照B组miR-423-5p、miR-451a比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 3组外周血miR-423-5p、miR-451a表达比较(±s)

2.6 3组不良反应发生率比较 3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表7。

表7 3组不良反应发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

慢性心力衰竭作为一种复杂的临床综合征，受多种因素影响，该病发病率、病死率逐年增长，严重威胁病人生命安全及生活质量[13]。重组人脑利钠肽是一种分子量为3 464 Da的重组内源性激素，具有与内源性钠尿肽相同的生理功能，可有效治疗慢性心力衰竭[14-15]。

近年来，随着中医药在慢性心力衰竭治疗中的广泛应用，发现活血化瘀类中药不仅可纠正心力衰竭血流动力学异常，缓解症状，还可调节心力衰竭的代偿机制，减少负面效应，如拮抗神经体液因子的过度激活，抑制或延缓心肌重塑等[16]。丹参川芎嗪注射液为活血化瘀代表中药制剂，本研究采用丹参川芎嗪注射液与重组人脑利钠肽联合治疗慢性心力衰竭，结果显示，治疗后观察组症状评分、LVEDD低于对照A组、对照B组，LVEF、CO、E/A及6 min步行距离高于对照A组、对照B组，临床疗效优于对照A组、对照B组，提示丹参川芎嗪注射液联合重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭，可显著缓解病人临床症状，改善心功能，进一步提高治疗效果。重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭的可能机制为：①通过结合内皮细胞与血管平滑肌的鸟苷酸环化酶耦联受体，升高细胞内环磷酸鸟苷浓度，促进平滑肌扩张；②拮抗心脏纤维原、心肌及血管平滑肌细胞内的去甲肾上腺素、内皮素及醛固酮，扩张肾小球入球小动脉，抑制近曲小管重吸收钠，使得肾小球滤过率提高，加速钠排泄，产生明显利尿作用，降低体循环阻力，减轻心室后负荷；③减少醛固酮、肾素分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的保钠、保水、升高血压等作用，降低循环容量，使得心室前负荷明显减轻，改善血管、肾脏血流动力学平衡；④该药作为天然抗心脏重构药物，可抑制心脏阻滞纤维化基因表达，加速细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，逆转心室重构进程，使得心室后负荷进一步减轻，改善心力衰竭症状[17]。丹参川芎嗪注射液主要成分为丹参素、川芎嗪，现代药理学证实，该药具有抗血小板聚集、降低血黏度、扩张冠状动脉、加速红细胞流速、改善微循环、清除氧自由基、抗脂质过氧化损伤、增强心肌细胞组织耐缺氧能力等作用，对心肌细胞具有保护作用[18]。另有研究表明，川芎嗪作为一种生物碱单体物质，可有效保护血管内皮细胞，拮抗钙离子生理学作用，促进肺组织扩张，进而降低肺动脉压力，减轻右心室后负荷压力，发挥改善心脏生理功能的药理作用，同时还可减少纤维蛋白原，促进纤溶酶原激活物从血管壁释放[19]。丹参川芎嗪注射液、重组人脑利钠肽作用机制不同，联合应用，作用协同补充，可进一步提高临床疗效。

miRNA可在血液中检测到，且高度稳定，不同疾病对应不同miRNA表达，同时能够被序列特异性的扩增方式准确检测，故miRNA有望成为各种疾病的生物标志物。心力衰竭病人心肌miR-423-5p表达升高，miR-423-5p可下调氧联乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)转移酶表达，与心力衰竭密切相关，敲除其基因的动物心脏会发生纤维化、血管生成、心肌细胞凋亡及心肌肥厚等病理改变[20]。miR-451a基因位于染色体17q11.2内，张铁须等[21]研究指出，与健康体检者相比，慢性心力衰竭病人血清miR-451a表达明显下降，且随着心力衰竭程度加重，其水平随之下降，并推测miR-451a至少部分通过调控基质金属蛋白酶-9表达而在慢性心力衰竭的发生发展中发挥作用。本研究中观察组治疗后miR-423-5p低于对照A组、对照B组，miR-451a高于对照A组、对照B组，提示丹参川芎嗪注射液与重组人脑利钠肽联合治疗慢性心力衰竭，可有效调节外周血miR-423-5p、miR-451a表达。可能是由于丹参川芎嗪注射液中主要成分川芎嗪可通过保护血管内皮，调节慢性心力衰竭病人血管生成病理机制，从而下调miR-423-5p表达；另一方面，丹参川芎嗪注射液具有明显抗炎作用，可有效降低基质金属蛋白酶-9表达，从而上调miR-451a表达。此外，3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示丹参川芎嗪注射液、重组人脑利钠肽联合应用不会增加不良反应发生率，但本研究样本量较小，还需临床多中心、多渠道取样，做进一步研究。

综上所述，丹参川芎嗪注射液联合重组人脑利钠肽治疗慢性心力衰竭，可缓解病人临床症状，改善心功能，调节外周血miR-423-5p、miR-451a表达，进一步提高治疗效果。