何雯洁++洪倩　梁静　何晓玮　朱逢佳

[摘要] 制备尼莫地平/川芎嗪双载药纳米粒（NMD/TMPNPs），考察其体内药动学行为和脑组织分布情况，探讨双载药纳米粒用于提高药物疗效的可能性。该试验采用复乳法制备NMD/TMPNPs，超速离心法测其包封率和载药量，透析法测其体外释放，并以NMD混悬液、NMD/TMP混悬液、NMDNPs混悬液、（NMDNPs+TMP）混悬液为对照组，考察大鼠尾静脉注射NMD/TMPNPs混悬液后NMD的体内药动学行为和脑内分布情况。所制备纳米粒中NMD的包封率和载药量分别为（79.71±0.73）%， （1.74±0.02）%，TMP的包封率和载药量为（40.26±1.51）%， （4.38±0.16）%；制成纳米粒后，其体外释放具有缓释特点。体内药动学和组织分布主要参数：NMD混悬液、NMD/TMP混悬液、NMDNPs混悬液、（NMDNPs+TMP）混悬液、NMD/TMPNPs混悬液t1/2β分别为（1.097±0.146），（1.055±0.06），（1.950±0.140），（1.860±0.096），（2.497±0.475） h，CL分别为（0.778±0.098），（1.133±0.111），（0.247±0.023），（0.497±0.040），（0.297±0.024） h·L-1，AUC0∞分别为（514.218±60.383），（352.916±33.691），（1 618.429±240.198），（804.110±75.804），（1 349.058±215.497） μg·h·L-1；各组脑内AUC0t分别为0.301 9，0.624 8，1.068 6，1.313 0，1.046 5 mg·h·L-1。结果表明NPs延缓了NMD在体内的消除，加入TMP或制备为双载药纳米粒均可明显改善NMD体内药动学行为，并显著提高NMD脑内含量。

[关键词] 川芎嗪； 尼莫地平； 双载药纳米粒； 药动学； 脑内分布

Pharmacokinetics and brain distribution of NMD/TMPnanoparticles

HE Wenjie1， HONG Qian1， LIANG Jing1， HE Xiaowei2， ZHU Fengjia1*

（1. Zhejiang Hospital， Hangzhou 310012， China；

2. The First Hospital Affiliated to Huzhou Teachers′ University， Huzhou 313000， China）

[Abstract] This study aims to prepare nimodipine/tetramethylpyrazineloaded poly（D， Llactidecoglycolide） dualdrug nanoparticles （NMD/TMPNPs） and investigate pharmacokinetics and brain distribution to evaluate the possibility of enhancing the drug effect of dualdrug nanoparticles. NMD/TMPNPs were prepared via W/O/W emulsion solvent evaporation. Entrapment efficiency and drug loading of NMD/TMPNPs were investigated by ultracentrifugation， and drug release behavior in vitro was studied by dialysis method. The pharmacokinetic and brain distribution were studied in SD mice administered intravenously with NMD/TMPNPs in comparison with NMDsuspension， NMD/TMPsuspension and NMDNPs， （NMDNPs+TMP）suspension. According to the results， the entrapment efficiency and drug loading of NMD were （79.71±0.73）%， （1.74±0.02）%， those of TMP were （40.26±1.51）% and （4.38±0.16）%. The nanoparticles showed the property of sustained release. On the basis of the major parameters for in vivo pharmacokinetic and brain distribution， t1/2β of NMDsuspension， NMD/TMPsuspension and NMDNPs， （NMDNPs+TMP）suspension， NMD/TMPNPs were （1.097±0.146）， （1.055±0.06）， （1.950±0.140）， （1.860±0.096）， （2.497±0.475） h， CL were （0.778±0.098）， （1.133±0.111）， （0.247±0.023）， （0.497±0.040）， （0.297±0.024） h·L-1， AUC0t in rat plasma were （514.218±60.383）， （352.916±33.691）， （1 618.429±240.198）， （804.110±75.804）， （1 349.058±215.497） μg·h·L-1， respectively， and AUC0t in brain were 0.301 9， 0.624 8， 1.068 6， 1.313 0， 1.046 5 mg·h·L-1， respectively. According to the in vivo study， the pharmacokinetic behavior of NMD were markedly prolonged by adding TMP or prepared dualdrug nanoparticles.

[Key words] nimodipine； tetramethylpyrazine； dualdrug nanoparticle； pharmacokinetics； brain distribution

doi：10.4268/cjcmm20162227

川芎嗪（tetramethylpyrazine，TMP）为一类具有多药耐药逆转（multidrug resistance，MDR）调节功能的吡嗪类生物碱，具有疏通血脉、促进血行、消散淤血的功效，临床上多用于扩张脑血管、抑制血小管平滑肌痉挛等。文献表明川芎嗪具有限制Pglycoprotein（Pgp）底物外排的作用[1]，可通过抑制Pgp的ATP酶活性来抑制Pgp的功能[23]。尼莫地平（nimodipine，NMD）为一类二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上多用于治疗脑血管疾病[4]，但其作为Pgp的底物，易受血脑屏障（bloodbrain barrier，BBB）上Pgp外排作用影响，致使其脑内浓度较低[5]。因此将TMP与NMD合用，有望提高NMD脑内浓度，但NMD和TMP简单合用，一方面由于TMP血浆清除率较高[6]且易被脑组织清除[7]，限制了其抑制Pgp功能的作用；……