杜文凯 杜薇

食管癌为临床常见消化道恶性肿瘤，早期多无明显异常症状，发现时多为中晚期，且恶性程度偏高，预后差[1]。且临床诊断后多因恶性程度高或扩散而错过手术时机，目前，放化疗为临床常用治疗手段。紫杉醇联合顺铂为临床常用化疗方案，但化疗后患者多处于高凝状态，血栓风险升高，增加心脑血管意外发生率，为提高临床疗效，临床不断探索有效治疗方法[2,3]。沙利度胺为谷氨酸衍生物，具有免疫调节作用，可提高抗肿瘤作用，减少化疗带来的不良反应，为进一步研究沙利度胺联合PTX方案治疗中晚期食管癌患者疗效，从其对凝血功能、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响为研究入手点，进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为90例中晚期食管癌患者，于2016年5月至2020年5月入科治疗，随机分为对照组和观察组，每组45例。对照组，男25例，女20例；年龄35～75岁,平均(56.7±4.4)岁；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；体能状态卡氏评分(KPS)(78.5±4.8)分，中期30例，晚期15例；根据发病部位不同分为胸上段13例、胸中段12例、胸下段20例；髓质型12例、蕈伞型18例、溃疡型15例。观察组中男25例，女20例；年龄35～75岁,平均(56.7±4.4)岁；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；KPS(76.8±4.6)分；中期28例，晚期17例；根据发病部位不同分为胸上段13例，胸中段12例，胸下段20例；髓质型12例，蕈伞型18例，溃疡型15例；本研究符合赫尔辛基宣言及“涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)”，且经医院伦理委员会批准。2组年龄、性别比、病程、病理类型等资料比较差异无统计意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合《食管癌诊断与治疗》诊断标准[4]，经胃镜确诊并经病理组织活检证实；②根据TNM临床分期分为Ⅱ～Ⅲ期(为中、晚期者)；③体能状态卡氏评分(KPS)>65分者；④预计生存期>3个月，并未出现远处转移者；⑤既往未曾接受过放化疗等抗肿瘤治疗。

1.2.2 排除标准：①血常规、肝肾功能异常者；②对药物过敏者；③合并其他恶性肿瘤或重度感染；④意识障碍者或既往精神性疾病史；⑤非自愿参与本研究者。

1.3 治疗方法 对照组给予PTX化疗方案： 紫杉醇(批准文号：国药准字H20067535，生产企业：福建南方制药股份有限公司)175 mg/m2，分别于第 1天、第8天静脉滴注，顺铂(批准文号：国药准字H20023461生产企业：齐鲁制药有限公司) 25 mg·m-2·d-1，分别于第 2、3、4天静脉滴注，用药前给予护胃、抗过敏等药物治疗处理，21 d为1周期；观察组在对照组基础上给予给予100 mg/d沙利度胺片(批准文号：国药准字H32026129，生产企业：常州制药厂有限公司，25 mg/片)，治疗7 d后，给予200 mg/d沙利度胺片，睡前口服，直至化疗结束。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评估[5]：①完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失且可维持>4周；②部分缓解(PR)：病灶缩小>50%；③稳定(SD)：病灶增大<25%，或缩小≤50%；④进展(PD)：有新病灶出现或病灶增大≥25%。临床缓解率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2 实验室指标变化：凝血相关指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶凝结时间(TT)、纤维蛋白原含量(FIB)、D-二聚体(D-D);以 ELISA 法检测血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，由统一检测水平人员负责完成检测。

1.4.3 患者KPS评分及生存率：评估患者功能状况(以KPS评分进行评估)，量表满分为100分，分值越高表示患者功能状态越好；统计患者1年生存率。

1.4.4 不良反应：随访观察患者不良反应发生情况，包括胃肠道反应、血液毒性、脱发、肌肉痛等表现。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗后，观察组临床缓解率优于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.554，P=0.328)。见表1。

表1 2组患者治疗后总体疗效比较 n=45,例(%)

2.2 2组实验室相关指标比较 治疗后，2组PT、APTT、TT、FIB、D-D变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者血清VEGF水平均降低，观察组VEGF水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者实验室相关指标比较

2.3 2组患者KPS评分及生存率比较 治疗后，患者KPS评分有所提升，观察组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；患者1年生存率差异无统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者KPS评分及生存率比较 n=45

2.4 2组不良反应比较 2组患者的胃肠道反应、血液毒性、脱发、肌肉痛等不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05) ，且多为轻中度不良反应。见表4。

表4 组间不良反应比较 n=45，例(%)

3 讨论

食管癌为临床高发恶性肿瘤，且其发病率逐年上升，恶性程度高，预后差，有数据统计，食管癌发病率在恶性肿瘤中位居第六位，在恶性消化道肿瘤中达第三位[6,7]。放化疗方案为目前治疗食管癌常用治疗方法，其中顺铂和紫杉醇为主要化疗方案，有学者研究显示，顺铂与紫杉醇用于中晚期食管癌中，可提高约40%有效率，延长患者中长期生存率[8,9]。且两种化疗药物之间无交叉耐药性，联合应用进一步提高治疗效果。

近年，临床研究显示，血管的生成与肿瘤的转移和生长密切相关，肿瘤血管生成方式关系到肿瘤细胞的扩散、转移。VEGF 是血管内皮生长因子，在癌组织转移、生长、浸润中起着重要作用，食管癌患者血清中，VEGF水平呈高度表达状态[10-13]。因此，抗血管生成成为目前抗肿瘤治疗另一途径，成为研究热点。沙利度胺具有抑制血管生成作用，逐渐被应用于肺癌、肝癌、胶质瘤等恶性肿瘤临床治疗中，其可诱导肿瘤细胞凋亡，调节免疫功能，对肿瘤微环境有调节功能，从而增加化疗药物敏感性，降低不良反应。有学者研究显示，沙利度胺还可以改善肿瘤患者恶病质，从而提高生存质量[14-16]。本研究结果显示，观察组有效率提高，KPS评分提高，再次证实沙利度胺联合化疗方案，可能通过增加其敏感性从而提高化疗效果，且并未增加其他不良反应，2组患者的胃肠道反应、血液毒性、脱发、肌肉痛等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05) ，且多为轻中度不良反应。VEGF水平较前降低，可见沙利度胺可能通过抗血管生成发挥抗肿瘤作用，改善患者预后情况，从而对患者KPS评分有改善作用。本研究结果显示，观察组患者1年生存率高于对照组，说明沙利度胺联合治疗的增效减毒特点，可发挥抗肿瘤作用，但本研究研究时间较短，并未对患者远期疗效进行评估，仍需延长随访时间；对于凝血功能方面，化疗患者血液多呈高凝状态，凝血指标成为目前评估化疗患者预后的指标之一。有学者研究显示，化疗后，患者凝血功能指标上升，增加血栓风险[17-20]，联合应用沙利度胺治疗后，是否增加患者血栓风险，本研究对凝血功能进行测定和比较。本研究中，并无患者发生血栓事件，组间凝血功能相关指标差异无统计学意义(P>0.05)，但沙利度胺联合化疗是否影响患者凝血功能仍尚不能定论，可能与本研究样本量小、研究时间尚短相关，因此，对于沙利度胺对凝血功能以及患者远期生存率的影响仍需进一步深入研究。

因此，沙利度胺联合PTX方案可提高治疗中晚期食管癌患者疗效，虽对凝血功能无明显影响，但可改善血管内皮生长因子水平，且未增加不良反应，具有临床应用价值。