柯金 刘晓辉 王恒石 张善兰

上海市松江区中心医院肿瘤血液科，上海 201600

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），其 发 病 率 占NHL 的31%～34%［1］。在国外，65岁以上患者占新诊断淋巴瘤患者的一半［2］。我国一项由24 个中心，共收集10 002 例病例分析指出，中国DLBCL占所有NHL的45.8%，患病的中位年龄为57 岁，好发于老年人［3］。老年人是DLBCL 的主要受累人群，侵袭性淋巴瘤严重威胁着中老年人的生命健康，且随着我国人口老龄化的加快，老年淋巴瘤的发病率逐年上升。

目前DLBCL 标准一线治疗方案是R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案，其治愈率可达到60%以上［4］。而老年人因器官功能退化、合并症多、免疫力低下，导致老年患者疗效欠佳、远期预后差，其中约40%的患者不能耐受标准剂量化疗［5］，常要减低剂量、中断化疗，甚至只能接受支持治疗。近年来，老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）广泛应用于老年恶性疾病的诊治中，评价老年肿瘤患者对治疗的耐受性，以帮助医生制定治疗方案［6-7］。本研究通过应用CGA 对老年DLBCL 患者进行评估，将患者精准分层治疗，探讨CGA 在老年DLBCL患者疗效及预后中的价值。

资料与方法

1、对象

本试验研究对象为2015 年1 月至2017 年12 月在上海市松江区中心医院肿瘤血液科治疗的DLBCL 患者。符合以下入组标准：（1）年龄≥65岁；（2）意识清楚，知情并同意参加本临床研究；（3）符合2008 年世界卫生组织的DLBCL 诊断标准，病理诊断由2 名病理科医师独立完成；（4）从未接受治疗。

2、方法

2.1、CGA 体系和评估 CGA 包括年龄、日常活动能力（ADL）/工具性日常活动能力（IADL）以及合并症［改良老年疾病累计评分（CIRS-G 评分）］［8-9］。患者由专人问卷并填写量表评分，根据量表得分和年龄，将患者分为适合组、不适合组和脆弱组。具体分组标准见表1［9］。

表1 老年综合评估的分组标准

2.2、治疗方案 根据患者分组及具体情况予以化疗或对症支持治疗。（1）标准剂量R-CHOP 方案。利妥昔单抗（上海罗氏制药有限公司，规格：100 mg/支、500 mg/支）375 mg/m2，第1 天；环磷酰胺（瀚晖制药有限公司，规格：100 mg/支）750 mg/m2，第2 天；表阿霉素（辉瑞制药有限公司，规格：50 mg/支）70 mg/m2［10］，第2 天；长春新碱（深圳万乐药业有限公司，规格：1 mg/支）1.4 mg/m2，总量不超过2.0 mg/d 或长春地辛（杭州民生药业集团有限公司，规格：1 mg/支）2.5 mg/m2，总量不超过4.0 mg/d，第2 天；泼尼松（上海上药信谊药厂有限公司，规格：5 mg/片）100 mg，第2～6 天。每3 周重复1 次，共6～8 程。（2）减低剂量的治疗方案为降低蒽环类药物剂量的R-CHOP、R-COP 和R-miniCHOP 方案。治疗方案的选择由临床医师根据临床经验及患者疾病特点决定。

2.3、随访 通过门诊、住院复诊和电话联系随访。随访2 年，截止日期为2020 年11 月1 日。比较3 组患者的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）及 客 观 缓 解 率（ORR）情 况。 无 进 展 生 存（progression-free survival，PFS）时间定义为从诊断到出现复发、进展或死亡的时间。

2.4、统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。组间分类变量采用卡方或Fisher 精确概率法，连续变量采用秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法，曲线间的比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、CAG分组及组间临床资料比较

70 例患者入组，65～89 岁，中位年龄69 岁，其中男39 例、女31 例；根据Ann Arbor 分期，Ⅰ期18 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期10 例、Ⅳ期33 例；按照淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分，低危16 例、低中危10 例、高中危22 例、高危22 例；存在B症状者29例。根据CAG 分组标准，适合组35例（50.0%）、不适合组13例（18.6%）、脆弱组22例（31.4%）。

适合组、不适合组、脆弱组患者中位年龄分别是66 岁、70岁和80岁；3组患者性别、Ann Arbor分期、B症状、非生发中心型（non-GCB 型）、肿瘤结外侵犯数量、乳酸脱氢酶（LDH）水平比较差异均无统计学意义；脆弱组患者体力状况更差［体力状况量表（ECOG）评分］、IPI评分高中危-高危组患者比例更高、日常生活能力量表（ADL）和工具性日常生活活动（IADL）评分更低，与适合组和不适合组比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

表2 不同老年综合评估分组弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床资料、治疗效果和治疗不良反应比较[例（%）]

2、CAG分组与治疗方案、疗效和预后分析

适合组和不适合组患者都接受了化疗，适合组中33 例（94.3%）患者接受标准剂量化疗、2 例（5.7%）接受低剂量化疗，不适合组中8 例（61.5%）患者接受标准剂量化疗、5 例（38.5%）接受减低剂量化疗；脆弱组中有8 例（36.4%）患者未接受化疗，12 例（54.5%）接受减低剂量化疗，2 例（9.1%）接受标准剂量化疗。脆弱组与适合组、不适合组治疗方案比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。适合组、不适合组和脆弱组患者化疗ORR 分别为100.0%、100.0%和36.4%，差异有统计学意义（P＜0.01）；适合组、不适合组和脆弱组患者2 年PFS 率分别为57.1%、46.2%、18.2%，差异有统计学意义（χ2=22.919，P＜0.01）（图1）；在不适合组中，接受标准剂量化疗和低剂量化疗患者的化疗ORR 和2 年PFS 差异无统计学意义（χ2=0.209，P=0.648）（图2）。

图1 适合组、不适合组和脆弱组弥漫大B细胞淋巴瘤患者2年无进展生存曲线（70例）

图2 不适合组中弥漫大B细胞淋巴瘤患者标准剂量化疗和减低剂量化疗患者2年无进展生存曲线（13例）

3、CAG分组与化疗不良反应分析

适合组和不适合组患者均接受了化疗，脆弱组中63.6%患者接受化疗，主要不良反应为血液学毒性，包括：白细胞减少、贫血、粒细胞减少、血小板减少，其次是消化道反应、肝损、心功能下降、感染。在3组患者中，≥3级血液学和非血液学不良反应差异无统计学意义。

讨 论

弥漫大B 细胞淋巴瘤是临床最常见的侵袭性淋巴瘤，因其具有高度的异质性，且临床表现多种多样，导致不同个体的预后差异明显。DLBCL 的发病高危人群为中老年人，且其发病率随着年龄的增长而增高［11-12］。随着靶向药物利妥昔单抗的应用，老年DLBCL 患者缓解率和生存率得到不断改善，但疗效短暂、化疗毒副反应难以接受、复发率高导致老年患者的预后仍较差［13］。本研究的70 例患者中，ECOG 评分≥2 者32 例（45.7%）、Ann Arbor 分期为Ⅲ～Ⅳ期患者43 例（61.4%）、有B 症状者29 例（41.4%）、non-GCB 型41 例（58.6%）、≥1 处结外侵犯者47 例（67.1%）、高LDH 患者29 例（41.4%）、IPI 评分为高中危和高危组44 例（62.9%），存在多种预后不良因素［14-16］。因此，如何根据老年DLBCL 患者临床特征制定个体化的治疗方案成为关键。

CGA 是一种对老年患者的健康和功能状态进行多学科评估的方法，已成为老年学研究领域的一种基本应用工具，其利用一系列功能量表来多维度地评估老年患者的健康问题［17］。通过评估患者躯体健康状况、认知情况、心理健康状况及患者是否存在基础疾病、营养状态、用药情况、社会及生活环境等情况帮助医生制定相应的诊疗、护理方案和随访计划。目前已有研究显示，CGA 在老年血液肿瘤中可指导制定个体化的治疗方案、预测疗效和预后，包括了急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等［18-19］。国内外多项研究显示，依据ADL、IADL、CIRS-G评分及年龄组成的简易CGA，将老年DLBCL 患者分成适合、不适合及脆弱3 组，适合组患者更能从根治性化疗中获益，CGA 能较为准确地筛选出能从根治性治疗中获益的老年DLBCL 患者，可以有效预测治疗反应、不良反应及预后［20-22］。本研究显示，适合组中33例（94.3%）和不适合组中8例（61.5%）患者接受了标准剂量化疗，而脆弱组中仅有2 例（9.1%）接受了标准剂量化疗，适合组和不适合组患者的ORR、2年PFS无差异，而脆弱组患者的ORR、2 年PFS 明显低于适合组和不适合组，提示疗效和预后同化疗的强度有关。本研究显示，不适合组中，接受标准剂量化疗和低剂量化疗患者的ORR 和2 年PFS 差异无统计学意义，提示减低剂量的化疗方案可作为不适合组患者的治疗选择，但本研究中不适合组病例数较少，仍需扩大样本进一步明确。

本研究适合组、不适合组和脆弱组患者发生血液和非血液的严重化疗不良反应（≥3 级）的比例无差异，考虑可能与治疗方案的选择有关，不适合组中38.5%患者接受了低剂量化疗，脆弱组中85.7%接受了低剂量化疗。在一项纳入173例老年DBLCL患者，旨在探讨CGA指导治疗方案、预后的多中心前瞻性研究显示不适合组（28 例）和脆弱组（66 例）患者无论接受根治性化疗，还是接受姑息性化疗，2 年生存率差异无统计学意义［23］。因此对于不适合组和脆弱组患者接受等效低毒的低剂量强度化疗方案存在可行性，但仍需更多的相关临床研究加以证实。

综上所述，老年DBLCL 患者存在多种预后不良因素，根据老年患者临床特点进行综合评估是治疗的关键。本研究显示CGA 可以筛选出化疗获益人群，并且能够有效预测疗效、预后，但仍需增加样本、延长随访时间进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突