徐杰 史阳阳 史薪玮 孙凯

肺高压(Pulmonary hypertension，PH)是一组以肺血管阻力进行性增加并最终导致右心功能衰竭的慢性进展性疾病。据估算，PH的发病率为每百万人中5.8人，患病率则为每百万人中47.6～54.7人[1]。在早期病人的筛查及诊断中，RHC作为一项有创操作应用较少，TTE作为其主要筛查手段也存在明显的局限性。一项研究通过同时使用RHC及TTE测量160名患者的肺动脉收缩压，结果表明在50.6%的患者中TTE测量结果出现误差[2]。多层螺旋CT(Multislice spiral CT,MSCT)可能作为PH患者的首项检查，为疾病的早期诊断提供初始的临床资料，并辅助分析病因[3]。基于此，本实验将MSCT及TTE共同纳入病情严重程度评估，旨在探究能够早期识别患者病情危重的临床指标，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

收集我院2018年8月至2021年1月经TTE评估为PH的83名患者的临床资料作为实验组，所有患者肺动脉收缩压(Systolic pulmonary artery pressure，PASP)均>35mmHg。依据PH分类标准，其中归属于肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)的患者12人(14.4%)，左心疾病相关PH16例(19.2%)，肺脏疾病相关PH17例(20.4%)，慢性血栓栓塞性肺动脉高压38例(45.7%)，详细资料(见表1)。同期收集78例我院健康体检组患者的MSCT资料作为对照组。

表1 肺高压患者的临床特征

二、测量方法

TTE检查：首先取胸骨旁心尖四腔心切面，连续多普勒超声记录三尖瓣反流频谱，测算最大反流速度，依据简化伯努利方程:PASP=4*最大三尖瓣反流速度2 +右心房压，统计PASP值。另取心尖四腔心切面测算左心房内径(Left atrial diameter，LAD)，左心室舒张末期内径(Left ventricular diastolic diameter，LVDd)，右心房内径(Right atrial diameter，RAD)及右心室舒张末期内径(Right ventricular diastolic diameter，RVDd)，采用Simpson法测定心脏射血分数(Ejection fraction，EF)。

MSCT检查：首先于双心室平面测量左心室内径(Left ventricular dimension，LVD)及右心室内径(Right ventricular dimension，RVD)，于四腔心平面测定LAD及RAD,最后在主肺动脉(Diameters of the main pulmonary artery，dMPA)平面取dMPA最大值，同平面取升主动脉内径值(Ascending aortic diameter，AOD)，计算主肺动脉与升主动脉内径比(Ratio of main pulmonary artery to ascending aorta diameter，rPA)。

三、检验学方法

征得患者知情同意后，取患者清晨空腹静脉血5mL，2mL置于BD Vacutainer 肝素钠抗凝管中，另3mL置于BD Vacutainer 惰性分离胶促凝管中，离心机4000r/min，4min后于罗氏Cobas e601电化学发光仪上采用电化学发光法，检测cTnT，CKMB，MYO及NT-ProBNP，cTnI采用金标法测定。所有检验过程均在2h内完成，检验设备及配套试剂等均在控。

四、分组方法(见表2)

表2 WHO心功能分级标准

五、统计学方法

结 果

一、PH患者一般资料详情如表1。

二、肺高压患者与体检组患者MSCT各指标间比较结果

PH组与正常体检组MSCT相比，RAD、dMPA、AOD、rPA、RVD、LVD及RAD/LAD均显著升高，且差异具有统计学意义(P<0.05)(见表3)。

表3 不同组间MSCT测量值比较

三、评估MSCT测量dMPA、rPA与TTE各指标间相关性

依据MSCT测量结果，评估MSCT测量dMPA、rPA与TTE测量结果相关性，结果显示MSCT测量值dMPA、rPA与TTE测量值PASP、RAD/LAD、RVDd/LVDd均具有较好相关性，与TTE测量EF值无相关性。

四、评估TTE测量EF值、PASP值与MSCT测量值RAD/LAD、RVD/LVD比值相关性

依据TTE结果，评估射血分数(EF)、PASP与MSCT测量值RAD/LAD、RVD/LVD比值相关性。结果显示PASP与MSCT测量值RVD/LVD呈显著正相关，TTE测量EF值与MSCT心室、心房比值均无相关性(见表4、5)。

表4 dMPA及rPA与TTE各指标间相关性分析

五、依据PASP，比较不同严重程度患者TTE及MSCT测量结果差异

依据2015年ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南PH分层标准[3]，将所有PH患者划分为轻度、中度及重度3个等级，标准如下：35mmHg≤PASP<50mmHg、50mmHg≤PASP<70mmHg及PASP≥70mmHg。采用趋势方差分析比较3组不同严重程度患者MSCT及TTE测量值差异。MSCT统计结果显示，重度患者较轻度、中度患者dMPA、rPA及RVD/LVD明显升高，且差异具有统计学意义(见表6)。TTE统计结果显示，重度患者较轻度、中度患者RAD/LAD，RVDd/LVDd显著升高，EF值在各组间差异无统计学意义(见表7)。

表5 EF及PASP与TTE测量各比值间相关性分析

表6 不同严重程度PH患者MSCT测量值差异

表7 不同严重程度PH患者TTE测量值差异

六、依据WHO功能分级，比较不同WHO分级患者MSCT及TTE测量值差异

依据2021年中国肺动脉高压诊断与治疗指南WHO评分标准[4]，将患者分为WHO分级1和2级、3级、4级3组。比较不同WHO分级患者MSCT测量值间差异，结果显示相比较于WHO分级1～2分患者，WHO 4级患者dMPA、rPA、RVD/LVD均显著增加，不同组间患者差异有统计学意义(见表8)。比较不同WHO分级患者TTE测量值间差异，结果显示相比较于WHO分级较低的患者，WHO功能分级4级患者PASP、RAD/LAD、RVD/LVD均显著增加，不同组间患者差异有统计学意义(见表9)。

表8 不同WHO分级患者MSCT测量值差异

表9 不同WHO分级患者TTE测量值差异

七、结合患者心肌生化指标，分析与TTE测量PASP值相关性：

采集患者初诊时心肌生化指标如NT-ProBNP、cTNI、cTNT、CK-MB及MYO结果，分析与PASP相关性,结果显示NT-proBNP与PASP呈正相关，余指标均无相关性(见表10)。

表10 心肌酶谱与PASP相关性分析

八、通过ROC曲线探究预测疾病严重程度的TTE及MSCT指标

采用ROC曲线，取中至重度PASP值为金标准，分析TTE及MSCT对疾病严重程度的预测价值，结果显示TTE测量的RAD、RVDd、RVDd/LVDd及MSCT测量的dMPA、rPA对中至重度PH均存在较好预测价值(见表11)。

表11 ROC曲线分析TTE及MSCT预测疾病严重程度的诊断意义

九、多重线性回归分析导致患者病情加重的危险因素

结合临床实际及各指标间相关性检验，将患者是否存在吸烟饮酒史、糖尿病史、高血压病史及冠心病病史此类二分类变量，赋值为0和1，并将年龄、TTE及MSCT测量的多项连续型变量指标共同纳入自变量指标，所有自变量均通过多重共线性检验。以PASP这一连续型变量作为因变量，采用多重线性回归逐步回归法分析后发现，TTE测量RVDd、MSCT测量 rPA及有无糖尿病史(P<0.05)共同构建的模型C中R2为0.467，调整后的R2为0.446(见表12)。

表12 影响PASP的多重线性回归分析结果

讨 论

既往研究证实基于MSCT测量的dMPA、rPA与PH显著相关，dMPA>34mm及rPA>1.1对于重度PH预测的特异度分别达到98%和100%，且dMPA和rPA越高，预后越差[4]。本实验与上述结论保持一致,与体检组患者相比，肺高压组患者dMPA及rPA均较高，且dMPA、rPA与SPAP升高呈显著正相关。另外本实验通过ROC曲线证实dMPA>30.15mm、rPA>0.91即为轻度到中重度的分界，且rPA升高被证实是病情加重的独立危险因素。通过与正常对照组MSCT测量值比较后发现，PH组RAD、dMPA、AOD、RVD及RAD/LAD均显著升高，且以RVD的改变最为明显。RVD>51.9mm作为患者轻中度分界，与rPA、dMPA一样，同样具有良好的预测价值。目前MSCT的作用在临床上越来越受到重视，近期的一项研究证实，dMPA与气管直径的比值、主肺动脉截面积、dMPA与胸椎直径的比值，同样可以作为PH的诊断标准[5]。上述研究均基于实质脏器的内径测量上，在实际影像分析中，PH的严重程度甚至可以通过支气管和血管分布差异来综合评估[6]。上述测量结果差异的生理学基础在于PH早期，为维持肺循环的正常供应，右心室发生肥厚性改变，其特征表现为心肌细胞增大，固有收缩力增强和毛细血管增多，此时的心室结构尚在正常范围内。如果压力负荷持续存在，适应性改变逐渐转变为非适应性心室重塑，并最终引起全心衰竭。当前染色体修饰、非编码RNA等均已证实在PH患者的心肌细胞重塑中发挥重要作用[7]。本研究对于PH和正常体检组MSCT比较的不足之处在于纳入的纳入的正常对照组患者数量较少，曾有研究发现对于正常人而言，其CT测量值受年龄，性别，体表面积及BMI等多种因素的影响，因此将混杂因素逐一排除后纳入统一分析也许更为妥当[8]。

TTE作为应用最为广泛的PH患者的筛检方式，在诊疗中有着其无法替代的价值，SPAP作为疾病严重程度的评估已被广泛认同，基于SPAP严重程度对患者TTE的结果分析表明，相比于对照组，中重度患者心脏结构改变更加明显。这表明随着PASP升高，以右心功能衰竭为主的症状和体征将逐渐凸显。同时，WHO功能分级与PH患者心室结构改变存在较好关联，这意味着对于早期WHO功能分级较高的PH患者更应注意其血流动力学恶化。本项研究未纳入患者入院初的血气分析结果，导致无法对于患者的氧合情况做出客观分析。在本次实验中RAD/LAD，RVDd/LVDd作为疾病严重程度的参考标准，同样具有较高价值，对于临床上高度怀疑PH的患者，床旁TTE测量心尖四腔心平面的RAD/LAD，RVDd/LVDd可作为预测疾病严重程度的快速评估。其次，本研究发现LVDd<45.5mm对于预测患者疾病严重程度的灵敏性和特异性分别达到0.68和0.67，仅床边测量LVDd同样具有较高价值。另一方面，尽管当前PH的研究重点主要集中在右心功能衰竭，但在我们的实验研究中同样发现了PH组与正常体检组相比LVD的扩大。近期的一项研究支持了上述观点，通过TTE测量，发现左室整体纵向应变是导致患者死亡的独立危险因素[9]。动物实验研究同样证实，在早期PH大鼠左室心肌细胞中，与炎症反应增加、细胞凋亡和心肌结构蛋白减少的基因表达显著增加。同时在终末期PH大鼠左室心肌细胞中，与心肌细胞凋亡、纤维化和Ca2+内流相关的蛋白明显增加，而心肌结构蛋白明显减少，这些基础实验数据均表明左室重塑在PH患者中同样存在[10]。

心肌酶谱的改变在过去多被用于急性心肌损伤的判断，近些年来，越来越多的研究证实除了心肌的慢性缺血、氧化应激及炎症刺激以外，心脏衰竭所致的压力及容量负荷过重也可导致心肌标志物的升高。一项针对PH患者NT-ProBNP及预后的相关分析中发现，不同水平的NT-ProBNP与预后直线相关，且对治疗后疗效评价提供重要参考价值[11]。这与本研究类似，通过相关性分析，NT-ProBNP与SPAP呈正相关，对于SPAP较高的患者而言，其心室结构化改变越严重，心脏功能衰竭越明显，其血流动力学表现越差。既往曾有研究发现，高敏肌钙蛋白与左室功能不全及毛细管前性PH患者心肌功能损伤显著相关，且在毛细血管前性PH中，cTnI是预后的独立危险因素[12]。遗憾的是在本次实验中，尚未发现cTNT及cTNI与各心脏测量值的相关性，可能的原因在于一方面本实验纳入较多以右心衰竭为主的患者，另一方面部分患者在入院早期，便已使用心肌改善代谢药物。

在对疾病严重程度的危险因素分析中发现患者有无糖尿病史作为独立危险因素同样具有统计学意义。最新的一项研究通过比较糖尿病患者和未患糖尿病患者PH指标，发现2型糖尿病患者发生PH的风险比未患糖尿病的匹配人群高出75%，且糖尿病视网膜病变是PH发生的独立危险因素[13]。对于两者间的关联目前尚不明确，但一项基于恩格列净的研究，从侧面了提供一种可能。首先作为钠-葡萄糖共同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，恩格列净能显著增加2型糖尿病患者的尿葡萄糖排泄，并降低心血管事件的发生率和患者的死亡率。与空白对照组PH大鼠相比，恩格列净可以显著改善PH大鼠的SPAP、右心室收缩压。且经恩格列净治疗后，肺动脉内皮增厚和肺小动脉肌化在PH大鼠中的发生率明显减少[14]。通过控制血糖，并最终对PH患者预后产生积极效应有待大样本临床试验的开展。

综上所述，首先对于PH严重程度的评估，TTE和MSCT均具有较高价值，对于无法行TTE的患者，MSCT可同样用于评估患者病情。其次对于初诊时PASP较高、WHO评分较高的患者，常提示心脏结构重塑可能，应密切关注其血流动力学变化。经本实验证实TTE测量RVDd、MSCT测量rPA和有无糖尿病史，被证实是患者病情加重的独立危险因素，因此对于出现相应影像学指标变化的患者应密切关注其病情改变。