蔡继君 黎友伦 陈亚娟 税莉莉 钟晓庆

COPD是常见的慢性呼吸系统疾病，近年来40岁以上的中国人群患病率已攀升至13.7%[1]。美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)[2]推荐对COPD患者进行肺康复训练。COPD是一种异质性疾病，EOS可能在10%～40%的COPD患者中起着重要作用[3]，COPD的频繁急性加重与痰EOS的增多有关[4-5]。EOS高的COPD患者急性加重更频繁、肺功能下降更快且生活质量降低更明显，还伴随呼吸肌功能障碍、四肢肌功能障碍及营养不良等情况，予以肺康复治疗尤为重要。然而，不同外周血EOS水平的COPD患者行肺康复治疗的疗效差异目前尚不明确，也无相关研究。因此，我们拟通过一项前瞻性随机对照临床研究，观察不同外周血EOS水平COPD患者行肺康复治疗的疗效差异，探讨不同外周血EOS水平对肺康复疗效的影响。

资料与方法

一、研究对象

受试者为2019年8月1日至2020年1月30日于重庆医科大学附属第一医院呼吸内科就诊的连续性COPD患者。纳入标准：①年龄≥40岁；②吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%；③过去3个月中没有参加过肺康复训练；④患者知情同意。排除标准：①患有严重心律失常、心功能不全、近期不稳定性心绞痛发作或发生急性心肌梗死；②患有严重骨关节疾病，影响日常生活；③神经肌肉疾病致活动困难；④严重认知障碍及精神行为异常；⑤周围血管疾病。

本研究获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的批准(2019-282)，获得研究对象或其亲属的知情同意书。

二、研究方法

根据严格的纳入流程，将符合标准的患者根据随机数字表原则随机分为康复组和对照组，再根据入组时血嗜酸性粒细胞百分比，将两组患者分别分为两个亚组(EOS≥2%组和EOS<2%组)。康复组在常规内科药物治疗的基础上接受为期8周的综合肺康复治疗，对照组仅接受常规内科药物治疗。综合肺康复治疗包括：①健康教育：由护士对患者进行一对一健康宣教，包括戒烟、慢阻肺疾病相关知识、吸入剂的正确使用方法、氧疗及机械通气知识等；②运动训练：包括耐力训练(步行、踏功率自行车、游泳等)、气道廓清(机械辅助排痰等)、呼吸操(徒手体操、郑氏三操等)、日常生活动作训练(吞咽功能训练、平衡训练、言语训练、手功能训练等)、器械训练及体外膈肌起搏；③呼吸训练：包括缩唇式呼吸、腹式呼吸、主动呼吸循环技术、阻力呼吸仪器训练及三球式呼吸训练仪器训练等；④认知行为治疗或身心疗法等社会心理支持；⑤营养支持：包括早期肠内营养支持、重组人生长激素、合理饮食指导及口服营养液等。综合肺康复持续8周，每周运动2～5次，每次持续20～30分钟。

对于主要结局指标6MWD，COPD患者的最小临床重要差异(Minimal Clinically Important Difference， MCID)为26m，标准差为44.6m。估计样本量为32名患者(1-β=80%和α=0.05)，预计退出率为20%，共招募了41名患者。

三、资料收集与随访

入组时患者临床基本资料收集包括人口学特征(年龄、性别、BMI)，既往史(吸烟史、糖尿病史)，GOLD综合评估分组，呼吸衰竭，肺功能(FEV1实/预、FVC实/预、FEV1/FVC实测值、MIP及MEP)，FeNO，量表评分(6MWD、CAT评分及Borg评分)等。分别在患者康复治疗结束时和结束后第6月通过电话或门诊随访6MWD、CAT评分及Borg评分等指标，并作记录。

四、统计学处理

结 果

一、一般资料

共收集50例COPD患者进入筛选，其中9例被排除(4例不符合纳入标准，3例拒绝参与试验，2例其他)。41例患者被随机分配到康复组(21例)和对照组(20例)，随访期间4例脱失(康复组死亡1例，骨折1例；对照组死亡2例)，最终共计37例完成随访，康复组19例(EOS≥2%组11例和EOS<2%组8例)，对照组18例(EOS≥2%组11例和EOS<2%组7例)。受新型冠状病毒疫情影响，入组病例数不如预期。

入组时，两组患者临床资料对比无明显统计学差异，资料具有可比性(表1)。

表1 康复组与对照组人口统计学和临床基线资料特征

二、不同外周血嗜酸性粒细胞水平COPD患者行肺康复治疗的疗效差异

1 6MWD

在康复治疗结束时及结束后第6月，是否行肺康复和血EOS水平在对6MWD的影响上均存在交互作用(P<0.05)。不同EOS水平患者行肺康复后6MWD均有明显改善(P<0.05)；行康复治疗的EOS≥2%患者较EOS<2%患者6MWD改善均更明显(P<0.05)，而未行康复治疗的EOS≥2%患者较EOS<2%患者6MWD改善均不明显(P>0.05)(见表2)。

2 CAT评分

在康复治疗结束时，及康复治疗结束后第6月，是否行肺康复和血EOS水平在对CAT评分的影响上均存在交互作用(P<0.05)。不同EOS水平患者行肺康复后CAT评分均有明显下降(P<0.05)；行康复治疗的EOS≥2%患者较EOS<2%患者CAT评分下降均更明显(P<0.05)，而未行康复治疗的EOS≥2%患者较EOS<2%患者CAT评分下降均不明显(P>0.05)(见表2)。

3 Borg评分

在康复治疗结束时，是否行肺康复和血EOS水平对Borg评分的影响不存在交互作用(P=0.055)。主效应分析提示，是否行肺康复对Borg评分的影响具有统计学意义(P=0.01)，然而，血EOS水平对Borg评分的影响，不具有统计学意义(P=0.362)。

在康复治疗结束后第6月时，是否行肺康复和血EOS水平在对Borg评分的影响上存在交互作用(P=0.037)。不同EOS水平患者行肺康复后Borg评分均有明显下降(P=0.045及P<0.001)；行康复治疗的EOS≥2%患者，较EOS<2%患者Borg评分下降更明显(P=0.010)；而未行康复治疗的EOS≥2%患者较EOS<2%患者Borg评分下降不明显(P=0.690)(见表2)。

表2 不同外周血嗜酸性粒细胞水平COPD患者行肺康复治疗的疗效比较

讨 论

本研究结果表明，对于COPD患者，8周的综合肺康复治疗可以提高运动能力、减轻症状负担和改善疲劳程度，这种获益在康复治疗结束时和结束后第6月均存在。更重要的是，我们首次将外周血嗜酸性粒细胞百分比，以2%作分层分析，发现虽然EOS<2%和EOS≥2%的COPD患者都能从综合肺康复治疗中获益，但EOS≥2%组较EOS<2%组获益更大，6MWD、CAT评分及Borg评分改善更明显，提示外周血嗜酸性粒细胞高的COPD患者从综合肺康复治疗中获益更多。

在本研究中，我们选择6MWD作为主要结局指标，是因为它能全面完整地评价运动过程中心、肺及神经肌肉等全身所有系统的反应情况，且易于管理、耐受性更好[6]。与Puhan等[7]和Gosselink等[8]的研究结果类似，经过综合肺康复训练后，康复组患者6MWD增加40m～50m左右，对照组较基线期增加不明显，这可能与肺康复训练使患者身体状况得到改善、活动耐量得到增加有关。通过使用CAT评分及Borg评分等呼吸困难评分，我们发现康复组较对照组呼吸困难症状明显好转。一项基于13项随机对照试验(447例COPD患者)的荟萃分析也表明神经肌肉电刺激可使患者呼吸困难或腿部疲劳症状得到改善[9]。

GOLD 2019将外周血嗜酸性粒细胞2%作为COPD急性加重的生物学标志物，相关研究也证实了外周血EOS计数(≥2%)可作为替代COPD诱导痰嗜酸性粒细胞(≥3%)的敏感生物学标志物，且有较好的稳定性和一致性[5,10-11]。据此，本文将外周血嗜酸性粒细胞计数≥2%作为COPD气道嗜酸性粒细胞增多的生物学特征之一，以血EOS计数2%为界，将康复组的患者分为EOS≥2%组和EOS<2%组，结果发现，EOS≥2%的COPD患者较EOS<2%患者对康复训练的反应更好，不同外周血嗜酸性粒细胞计数水平可能会对慢阻肺患者行肺康复治疗的获益价值产生影响。

我们推测这一原因可能与气道慢性炎症致病机制密切相关。气道嗜酸性粒细胞和支气管黏膜中性粒细胞增多、活化的T淋巴细胞和TNF-α阳性细胞数量的轻度增加会导致大量炎症因子释放，诱发COPD患者急性加重[12]。众所周知，COPD不仅仅是肺部和气道受累，也可以引起显著的全身效应，包括骨骼肌耗损、营养异常、焦虑抑郁、心血管事件发生风险增高等，全身性炎症反应在其中起着重要作用。全身氧化应激，导致蛋白质氧化，肌肉蛋白分解，脂质过氧化，破坏抗氧化酶，促进肌细胞凋亡，影响刺激-收缩耦联，从而导致骨骼肌消耗和功能障碍[13]。TNF-α是引起骨骼肌功能障碍的最主要炎症介质，它可以直接刺激骨骼肌细胞蛋白丧失、抑制骨骼肌的分化和肌肉蛋白表达、刺激肌细胞凋亡及诱导肌细胞数缺失，IL-6可以通过激活蛋白水解作用促进肌肉分解代谢[14]。

EOS升高为主的COPD，是以Th2型免疫反应为主的气道炎症，研究者从无哮喘病史吸烟者切除的气道粘液分泌腺中及其周围组织中证实了IL-5的表达[15]，且炎症因子的表达与肺功能呈负相关[16]，与COPD急性加重呈正相关。运动训练可降低气道炎症反应，使IL-5的产生减少、抗炎细胞因子IL-10的产生增加[17-19]。IL-5降低可使循环血和气道中的嗜酸性粒细胞减少，从而降低气道高反应性，减少气道炎症，减缓气道重塑。IL-10可下调适应性免疫应答，最小化炎症引起的组织损伤以及损害效应T细胞维持炎症反应的能力。此外，在足够负荷的运动期间和之后，活跃的骨骼肌显著增加细胞和循环中的IL-6水平，循环中IL-6的升高会导致抗炎细胞因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)升高，它还刺激肾上腺释放皮质醇，抑制TNF-α水平[20]；有氧运动对卵清蛋白诱导的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞向气道的迁移具有抑制作用，降低IgE和IgG1滴度并抑制Th2细胞因子的表达[5]。

本研究根据患者病情，为患者制定个性化的康复训练方案，以使康复训练的疗效达到最佳。据我们所知，本研究是国内外第一个将血嗜酸性粒细胞计数运用在COPD患者康复治疗疗效评价上的临床试验，首次考虑不同外周血嗜酸性粒细胞计数水平对慢阻肺康复治疗获益价值的影响。但是，本研究也存在以下不足：首先，本研究纳入样本数量较少,对数据结果的分析存在一定的局限性，未来仍需要进行大样本、多中心协作的前瞻性临床研究指导临床实践；其次，本研究的结局指标以临床症状改变的主观评分为主，缺乏对客观指标如肺功能、血清炎症因子等的评价，由于患者对症状感知的敏感性和耐受性存在差异，最终可能会导致结果出现偏差，未来仍需设计以客观评价指标为结局指标的临床研究；最后，康复训练的疗效是一个动态变化的过程，本研究的随访时间仅为6个月，未来需要增加随访时间，以评估其长期疗效。

总之，呼吸康复训练能提高COPD患者的运动能力、减轻症状负担及改善疲劳程度。相较于外周血嗜酸性粒细胞百分比小于2%的COPD患者，大于等于2%的COPD患者能从康复训练中获益更多，不同外周血嗜酸性粒细胞计数水平，可能会对慢阻肺患者行肺康复治疗的获益价值产生影响，外周血嗜酸性粒细胞计数水平，在指导慢阻肺肺康复获益中具有一定的价值。