王亿鹏,李新焕,王 琳,刘华一

(1.天津中医药大学,天津 301617;2.山东省青岛市中医医院/山东省青岛市海慈医院,山东青岛 266000;3.天津市中医药研究院附属医院,天津 300120)

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)又称肝小静脉闭塞病,是由各种原因引起的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞损伤导致管腔狭窄或闭塞,进而引起肝内淤血、肝弥漫性纤维化及肝内窦后性门静脉高压的一种肝脏血管性疾病[1-3]。严重者可发展成肝衰竭及多器官功能衰竭,死亡率较高[4]。国外病例多与造血干细胞移植使用化疗药物预处理有关[5-6],国内病例多因口服土三七等含有吡咯烷生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)的中草药所致[1,7]。近年来,因误服或不正规使用土三七导致的HSOS患者逐年增多。本文分析青岛市中医医院2016年5月收治的1例因服用土三七引发HSOS患者的病历资料,现报道如下。

1 病例资料

患者,男,70岁,2016年5月29日就诊。主诉:腹胀、腹大伴纳差乏力4d。现病史:4d前无明显诱因突然出现腹胀、腹大,伴纳差、乏力。于莱州当地医院检查肝功能异常;彩超及强化C T检查提示脂肪肝、脾略大、腹水;病毒性肝炎标志物检查为阴性。入院症见:腹胀,腹大,倦怠,纳呆厌油,无发热、呕吐、恶心,无皮肤瘙痒,尿黄,夜寐差,大便黄色、成形,每日1次。既往史:40d前无明显诱因反复低热,当地医院给予抗生素治疗,具体用药不详。4d前查即刻血糖10.3mm o l/L,未诊治。否认其他病史,否认外伤、手术、输血和药物过敏史。烟酒史:戒烟20年,饮酒20年,酒精摄入每日约50g,已戒酒半年。中医四诊:面色晦暗,舌质暗红,苔黄厚腻,脉弦滑。查体:肝掌(＋),巩膜淡、黄染,右下肺呼吸音减弱,未闻及啰音,腹膨软,剑突下及右上腹压痛,肝脾未触及,肝区叩痛,腹水征(＋),双下肢轻度凹陷性水肿。肝功能检查结果显示:谷丙转氨酶(A L T)522U/L,谷草转氨酶(A S T)494U/L,总胆汁酸(T P)70.5g/L,白蛋白(A L B)40.8g/L,碱性磷酸酶(A L P)230mm o l/L,谷氨酰转肽酶(G G T)519mm o l/L,总胆红素(T B I L)41.4μm o l/L,直接胆红素(D B I L)18.2μm o l/L。2016年5月26日于莱州市当地医院行上腹部平扫＋强化C T检查示:脂肪肝,脾略大,门脉高压,腹水腹膜炎性改变,右侧少量胸腔积液。2016年5月27日于莱州市当地医院入院治疗,西医诊断:①肝病(酒精性脂肪性肝炎?药物性肝炎?),脾大,腹水;②胆囊炎。中医诊断:鼓胀(湿热血瘀证)。给予异甘草酸镁注射液150m g(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H 20051942)、门冬氨酸鸟氨酸注射液10g(武汉启瑞药业有限公司,国药准字H 20060632)、舒肝宁注射液10m L(贵州瑞和制药有限公司,国药准字Z 20025660)静脉滴注,每日1次;八宝丹胶囊(厦门中药厂有限公司,国药准字Z 10940006)口服,每次0.6g,每日3次。中药汤剂给予茵陈蒿汤加味,处方:茵陈12g,栀子9g,生大黄9g,赤芍9g。每日1剂,水煎取汁200m L,分两次口服。

2016年5月30日:患者症状无明显变化,下午开始发热。查凝血功能:凝血酶原时间(PT)23.2s,国际标准化比值(INR)1.69,纤维蛋白原(FIB)3.48g/L。肝功能:AL T1326U/L,AST1092U/L,ALB33g/L,PA 24g/L,GGT529 mmol/l,TBIL60.6μmol/L,DBIL 45.5μmol/L。血常规:白细胞(WBC)11.49×109/L,中性粒细胞计数(N)75.49%。结合病情考虑肝衰竭合并感染,遂调整治疗方案,异甘草酸镁加量至200m g/d,注射用还原型谷胱甘肽注射液3g/d(山东绿叶制药有限公司,国药准字H 20030001)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g/d(H o s p i r aS.P.A.,国药准字H 20140261)、复方氨基酸注射液500m L/d(辰欣药业股份有限公司,国药准字H 20064829)静脉滴注,每日1次;注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g(齐鲁天和惠世制药有限公司,国药准字H 19990181)静脉滴注,每日2次。联系血浆。肝炎筛查(－)。继续查找病因,查巨细胞病毒。

2016年5月31日:患者倦怠乏力,腹胀甚,纳呆,厌油,夜眠差,烦躁,大便黄色,质稀。查体:扑翼样震颤(－)。追问病史,患者述入院前2个月每日煎服三七15g左右,经图片辨认为土三七。遂考虑土三七可能导致HSOS。治疗时加用新鲜血浆200m L;前列地尔注射液10g/d(北京泰德制药股份有限公司,国药准字H 10980023)、肝水解肽注射液100m g/d(长春普华制药股份有限公司,国药准字H 20054108)静脉滴注,每日1次;熊去氧胆酸胶囊500m g(L o s a nP h a r m aG m b H,国药准字H 20150365),每日2次口服。监测各项肝功能指标,发现胆红素水平继续上升,血脂水平较低,P T无改善,血氨升高。自身免疫性肝病指标、巨细胞病毒均为阴性。加用人血白蛋白静脉滴注。

2016年6月9日:开始加用激素,给予醋酸地塞米松静脉滴注(成都天台山制药有限公司,国药准字H 51020723),每日10m g,治疗4d后减为每日5m g。应用激素期间,自觉症状略有改善,但肝功能损害仍持续加重。2016年6月6日C T平扫示:不均质脂肪肝,建议必要时增强;胆囊区密度增高;门静脉密度增高,请结合临床;腹盆腔积液。

2016年6月14日:查凝血功能:P T27.1S,I N R 1.95,F I B0.5g/L,血氨、血脂及肝功能检查结果见表1、表2。建议外院肝移植治疗。患者及家属因经济原因选择出院,随访出院后3d于当地医院死亡。

表1 患者入院期间白细胞、血氨、凝血酶原时间、国际标准化比值及血脂指标结果汇总

表2 患者入院期间肝功能指标结果汇总

2 讨论

土三七是菊科植物三七草的根茎或全草,又称菊叶三七,具有活血化瘀、止血消肿的功效,与三七属于不同种属的植物,民间常用于骨折及跌打损伤后的治疗。费菜也叫土三七,但属景天科植物,与菊三七不属于同一物种,药效不完全相同,菊三七有毒,而费菜无毒。菊叶三七含有千里光宁碱、千里光菲宁碱、全橼千里光碱等较强的肝毒性PAs成分[8]。目前吡咯烷生物碱植物所致肝窦阻塞综合征(P A-HSOS)的发病机制尚未完全明确,多认为PAs肝代谢毒性成分与HSOS密切相关,此外基质金属蛋白酶异常增多、体内一氧化氮失衡、凝血通路异常等均可能参与土三七致HSOS的发生与发展[9]。

土三七致HSOS的临床诊断可参考2017年«吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见»,有明确服用土三七史且符合以下3项:①临床表现为腹胀、肝大、肝区疼痛、腹水等;②TBIL升高或其他肝功能指标异常;③肝脏增强C T或MR I检查可见有典型的“地图状”密度不均匀改变[3]。肝穿刺组织活检为诊断HSOS的金标准。目前对HSOS的治疗尚无特效药物,一般认为,应当早发现、早诊断,尽早停用肝毒性药物,及时对症治疗,包括保肝、新鲜血浆改善凝血、抗感染、纠正水、电解质平衡紊乱、维持有效循环血量、利尿、纠正低蛋白血症、营养支持、抗凝等[10]。但该病的预后与服用药物剂量、时间长短、个体敏感性密切相关。原位肝移植作为最终治疗手段,国内外均有治疗成功的病例报道[11]。

本例患者缺乏土三七毒性作用的常识,滥用药物,且未引起重视,发病多日,在不断追问下才提供相关证据,延误了治疗时机,加之该病进展迅速,易重症化,治疗棘手,虽经积极治疗,但病情仍持续恶化,最终放弃治疗。因此,相关机构应普及毒性药物常识,避免群众出售、购买相关毒性药物,提高防范意识,医务人员亦应提高警惕,做到早发现、早诊断、早治疗,尽可能降低该病的发生率,提高救治成功率。