刘芯言,云 洁,陈 倩,吴 琪,龚桃林,陈艺曦,袁 雷

(1.成都中医药大学,四川 成都 610072;2.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610075)

目前全球癌症发病率不断上升,预计到2040年,全球癌症新发例数将超过2700万[1]。随着各种抗癌新技术和新药物的问世,癌症患者的生存率不断提高,但在治疗过程中,癌症患者常出现癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)[2]。CRF是指与癌症或癌症治疗相关的一种痛苦、持续、主观及有关躯体、情感或认知方面的疲劳感,妨碍日常功能[3]。在接受治疗的癌症患者中,CRF发生率为62%～85%[4],与疼痛、抑郁等症状相比,疲劳对功能和健康相关生活质量的负面影响更大[5]。目前,现代医学对CRF的发病机制及诊断评估尚缺乏足够的认识,且无治疗CRF的特效药物[6]。中医药在缓解CRF患者疲劳症状,降低放、化疗不良反应,提高机体抵抗力等方面优势明显,相关研究表明耳穴贴压在缓解癌症患者疼痛、失眠、抑郁等方面具有良好疗效[7-9]。本研究旨在通过采用Meta分析方法评价耳穴贴压治疗CRF的有效性与安全性,为临床干预提供依据。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①研究类型:耳穴贴压治疗CRF的随机对照试验(RCT),无论是否采用盲法。②研究对象:诊断为癌症且经历疲劳的成年患者,患者性别、种族、国籍、癌症类型、肿瘤分级和抗肿瘤治疗方法不限。③干预措施:观察组采用耳穴贴压或耳穴贴压联合其他治疗方案,对照组采用常规疗法。④结局指标:主要结局指标为CRF的疗效评估,包括总有效率及癌因性疲乏评分,次要结局指标为生活质量评分,安全性结局指标为不良反应发生情况。

1.2 排除标准 重复发表的文献;耳穴贴压不作为主要干预措施的文献;无法获取全文或无法提取数据的文献。

1.3 文献检索策略 采用计算机检索CNKI、万方、CBM、维 普 (VIP)、Web of Science、EMbase、CINAHL、Cochrane Library、Pub Med及 ChiCTR,检索时间从各数据库建库至2020年11月9日。中文检索词:耳穴贴压、耳穴埋豆、耳穴压豆、耳穴压籽、耳穴贴敷、耳穴治疗、耳穴疗法、癌因性疲乏、癌症相关性乏力、癌性疲乏、肿瘤相关性疲劳、虚劳、虚损;英文检索词:auricular point embedding bean,auricular plaster therapy,auricular point sticking therapy,auricular acupoint sticking,auricular acupressure,auricular therapy,auricular point therapy,cancer-related fatigue,CRF,asthenia,同时检索纳入文献的参考文献以补充获取相关文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由2名研究人员独立进行文献检索、筛查及资料提取,并交叉核对,如果存在分歧,通过讨论解决或交由第3方协助判断。使用Excel 2010进行资料提取,提取内容包括纳入研究的基本信息、研究特征、干预和对照措施、研究方法学及结局指标,所有结局指标均选择治疗结束后的数据。

1.5 质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献的风险偏倚条目进行评定,由2位研究者独立完成并核对,如果存在分歧,通过讨论解决或交由第3方协助判断。其中“选择性报告”的判断标准为纳入文献结果报告指标是否与研究方法部分拟定的结局指标一致。

1.6 统计学方法 采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析,二分类变量用相对危险度(RR)表示,采用相同测定方法的连续型变量用均数差(MD)表示,反之则用标准化均数差(SMD)表示。先评估临床异质性,再根据Cochrane′sQ检验、I2分析研究间的异质性,若研究间异质性低(P＞0.10,I2＜50%),采用固定效应模型;若研究间异质性高(P＜0.10,I2≥50%),首先进行亚组分析或敏感性分析,以此来确定潜在的异质性来源,再采用随机效应模型进行Meta分析,并计算其95%的置信区间(CI),P＜0.05为差异有统计学意义;若研究间异质性很大(I2≥75%),则进行描述性分析。纳入研究数量≥10,使用漏斗图检测发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过检索,初步得到文献369篇,其中中文文献343篇、英文文献24篇,其他途径得到文献2篇。经过筛选后,最终纳入RCT14篇。文献筛选流程见图1。

2.2 质量评价结果 文献完全符合标准,质量等级为A;部分满足标准,质量等级为B;完全不满足,质量等级为C。13篇文献介绍了随机方法,2篇详细描述了分配隐藏方法,2篇实施了单盲,14篇文献的数据均完整,未选择性报告结果,尚无其他偏倚来源。最终14篇文献的质量尚可,均为B级。见表1。

表1 纳入研究的质量评价

2.3 纳入研究的特征 14篇纳入研究均为2012—2020年发表的文献,其中中文文献11篇,英文文献3篇,纳入研究的基线一致性较好。见表2。

表2 纳入文献的特征表

2.4 耳穴贴压治疗方案 耳穴贴压干预的理论基础主要为脏腑理论和经络理论,文献[23]则采用反射理论;耳穴贴压的操作者包括护士、患者、家属;大部分研究要求按压穴位直到患者感到耳部有酸、麻、胀、热感为宜。见表3。

表3 耳穴贴压治疗方案

2.5 Meta分析结果

(1)CRF疗效评估 14项研究评估了CRF的疗效,5项研究[15-16,18-20]采用二分类变量,用总有效率表示,依据量表得分将CRF程度分为无、轻度、中度、重度,总有效率＝(无例数＋轻度例数)/总例数×100%,5项研究[15-16,18-20]不存在异质性(P＝0.42,I2＝0%),查阅文献发现5项研究均使用了简易疲乏量表(B F I),固定效应模型结果显示,观察组总有效率高于对照组[R R＝1.81,95%C I(1.45,2.25)]。见图2。6项研究[11-14,17,21]存在异质性(P＜0.10,I2＝94%),通过敏感性分析将以上研究逐一排除后,仍存在显著的异质性,也无法进行亚组分析。6项研究[11-14,17,21]采用连续性变量,用均数±标准差(±s)表示,随机效应模型结果显示,治疗组CRF水平低于对照组[SMD＝－1.19,95%C I(－1.96,－0.42)]。见图3。查阅文献发现6项研究使用的量表均不一致,推测量表的不同是异质性的主要来源。

(2)生活质量评估 6项研究[11,13-14,16,19-20]因异质性较大(P＜0.10,I2＝89%),通过敏感性分析将以上研究逐一排除后,仍存在显著的异质性。将3项[13,16,20]使用欧洲癌症研究与治疗组织的生活质量量表的研究进行亚组分析,发现不存在异质性。推测量表的不同是异质性的主要来源,干预时间、癌症类型等也可能导致异质性。6项研究[11,13-14,16,19-20]采用不同量表评价生活质量,采用随机效应模型,结果显示观察组生活质量评分高于对照组,差异有统计学意义[S MD＝1.40,95%C I(0.79,2.01)]。见图4。3项研究[13,16,20]采用相同量表评价生活质量,采用固定效应模型,结果显示组间差异有统计学意义[MD＝7.31,95%C I(5.19,9.44)]。见图5。

(3)不良反应发生情况 4项研究[13,21-23]报告了耳穴贴压治疗CRF患者的不良反应发生情况,其余10项研究未涉及或未报道患者出现任何不适症状。

3 讨论

3.1 耳穴贴压不良反应 虽然耳穴贴压为非侵入性操作,发生不良反应的风险低,但研究人员必须按照CONSORT和STRICTA准则的要求记录和报告不良反应[24]。患者在按压刺激时可能会感到不适,但这种不适会在停止按压或耳部适应按压后缓解,也可能在摘除耳贴后消失。

3.2 耳穴贴压治疗方案对疗效的影响 2项研究[13,21]使用了磁珠作为耳穴贴压的材料。张彦等[13]研究表明,王不留行籽组在躯体疲乏、疲乏总分方面优于磁珠组,LIN等[21]也得出同样的结论,推测可能是磁珠的磁场效应干扰了耳穴刺激作用,或是研究样本量较少,使研究结果产生了偏差。也有研究[25]比较了这两种材料干预慢性非癌性疼痛,但得出了相反结论。目前没有明确的证据证明哪种贴压材料更好。

CRF属于中医“虚证”范畴,与脾、肝、肾三脏关系密切。研究发现,肝、脾、神门、皮质下和交感等耳部穴位在CRF的治疗中使用频率最高。有研究指出,耳甲区是耳内唯一存在迷走神经分布的区域,刺激该区域的穴位(肝、脾、胃)可以降低血浆皮质醇含量,进一步改善抑郁情绪[26];刺激耳穴上的肝、神门、交感能增加内啡肽和降低内皮素-1水平,从而减轻癌症疼痛[27],表明耳穴贴压疗效确切。关于耳穴按压的方法,多数研究采用双耳交替贴压,有5项研究[10,13-14,21,23]采用双耳同时贴压刺激穴位。有研究结果表明,单耳交替贴压效果优于双耳贴压[28],可能是交替贴压可以让另一侧耳有更长的时间来恢复其对刺激的灵敏度。因此,建议双耳交替贴压。此外,准确定穴是取得疗效的关键,研究者应以«耳穴名称与定位»作为耳穴定位的依据。

3.3 癌症的治疗方式对CRF的影响 有研究显示,放疗患者的CRF发生率高于化疗患者[29],提示在干预过程中,要多关注放疗患者的CRF发生情况。

3.4 CRF评估量表的选择 目前关于CRF的评估工具有多种,单维度量表仅能测量疲乏的严重程度,而多维度量表在评估范围方面更有优势,研究人员可有目的选择,也可以考虑选择CRF相关生化指标[30]来综合评估。

4 结论

本次Meta分析结果显示,耳穴贴压能缓解癌症患者的CRF症状,改善患者的生活质量,包括角色、情感、认知和社交功能,但由于报道不良反应的研究纳入的样本量不足,尚不能证明耳穴贴压的安全性。本研究的不足之处在于纳入的3篇文献[15,19-20]仅提到了“随机”字样,但未写出具体的随机方法;耳穴贴压很难对研究对象实施盲法,但结果评估和数据分析的盲法设计是可行的,RCT中的不完全盲法可能会夸大效应[31]。由于缺乏高质量、大样本的RCT,目前尚无确切证据表明耳穴贴压对CRF的疗效,建议在以后的研究中,开展设计严谨、报告规范、多中心、大样本的RCT研究,评价耳穴贴压治疗CRF的有效性和安全性,以期为中医特色技术的推广应用提供更有力的证据。