朱 着，邱春林，王紫微，梁月琴*

0 引言

胰岛素自身免疫综合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是由非外源性的胰岛素诱导产生的高浓度胰岛素及高滴度胰岛素自身抗体(Insulin au-toantibody，IAA)而引起的反复自发性低血糖。20世纪70年代日本学者Hirata首次提出IAS[1]，近年来国内外报道逐渐增多。目前认为合并自身免疫性疾病(如Graves、黑棘皮病、系统性红斑狼疮等)、应用含巯基药物、病毒感染等均是导致IAS的重要诱因[2]。本文通过检索国内近20年文献报道药物导致的IAS病例，分析其临床表现、药物分布、治疗及转归等特点，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“胰岛素自身免疫综合征”为关键词，通过万方数据知识库、万方医学网、中国知网，对1997年4月-2020年4月的文献进行检索，筛选出药物导致IAS的病例,共计92例。

1.2 研究方法 采用描述性分析方法对患者的年龄、性别、服用药物、用药疗程、治疗以及转归情况等资料进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现 IAS共92例，平均年龄(46.4±17.3)岁。40～49岁病例数量最多，有22例(23.91%)，其次是30～39岁、60～69岁年龄段，均为16例(17.39%)。其中男32例(34.78%)，女60例(65.22%)，比例为1∶1.9，见表1。此外，74例(80.4%)出现饥饿、乏力、出汗等典型低血糖症状，18例(19.6%)出现低血糖昏迷。

表1 药物所致IAS的性别及年龄分布

2.2 药物分布特征 导致IAS的药物共10种，包括西药和中成药。最多的是甲巯咪唑60例(65.2%)，其次是硫普罗宁10例(10.9%)、硫辛酸7例(7.6%)、卡托普利5例(5.4%)，见表2。60例甲巯咪唑病例中23例为首次服用，23例为再次服用，另外14例未详细说明。首次使用甲巯咪唑1个月左右出现IAS的仅有31.58%(6/19)，而再次使用1个月左右出现的占82.61%(19/23)。43例详细描述了甲巯咪唑的剂量，其中25例(58.14%)出现IAS时服用剂量为10 mg，tid。

表2 导致IAS的药物种类及比例

2.3 治疗及转归情况 92例IAS入院治疗后均停用疑似药物，给予饮食结构调整。其中9例(9.78%)停药后1个月内自行缓解，12例(13.04%)更换为丙基硫氧嘧啶或131I治疗，54例(58.70%)停药并使用糖皮质激素治疗，其余17例(18.48%)低血糖症状多在3个月内缓解。采用糖皮质激素治疗的病例，剔除记录不详者，余下33例中，29例(87.88%)激素治疗疗程为3个月内，具体见表3。糖皮质激素治疗多数选择口服泼尼松(5～30 mg/d)，极少数短期静滴氢化可的松(100 mg/d)和甲泼尼龙琥珀酸钠(40 mg/d)。

表3 药物所致IAS的糖皮质激素治疗时间

3 讨论

3.1 流行病学 IAS发病率低，是引起低血糖的罕见原因，易误诊为癫痫、胰岛素瘤、精神疾病等。日本报道比较多，在我国1985年向大振等[3]首次报道。IAS发病年龄较广，多发生在40岁以上人群，男性和女性发病无差异[4]。还有文献报道发病率最高的年龄段为60～69岁，20～29 岁男女比例为1∶4[5]。本文结果显示，发病年龄跨度大，9～82岁均有分布，40岁以上发病占63.04%。但不同于以往报道的是高发年龄段为40～49岁，女性发病率高于男性，男女比例为1∶1.9(32∶60)。

此外，接受外源性胰岛素或类似物治疗也可出现胰岛素-自身抗体的复合物，外源性胰岛素导致的IAS也被称为非典型IAS(EIAS)[10,14]。EIAS多发生在T2DM患者中，胰岛素应用时间1个月～15年不等[15]。其机制可能为基因重组的人胰岛素与内源性胰岛素三维空间构象存在一定差异，同时胰岛素类似物因氨基酸序列的修饰导致其抗原性增强，更易产生抗体[1,16]。

3.3 治疗及转归 IAS治疗目的是纠正低血糖及消除IAA。轻症者停用诱发药物，给予低碳水化合物、高蛋白、高纤维素饮食，少食多餐以及应用α-糖苷酶抑制剂，大多数1～3个月内逐渐缓解。Graves病合并IAS者，可行131I治疗。严重反复低血糖或IAA高滴度者，停用诱发药物，纠正低血糖的同时积极采用糖皮质激素，如醋酸泼尼松30～60 mg/d或免疫抑制剂利妥昔单抗等治疗，极严重者可进行血浆置换或胰腺部分切除[4,17]。本研究中大多数IAS病例的低血糖症状在3个月内缓解，13.04%的病例将甲巯咪唑更换为丙基硫氧嘧啶或131I治疗后低血糖逐渐缓解，58.70%的病例需应用糖皮质激素治疗，预后较好。而日本报道的80%病例均可在1～3 个月内自行缓解[18]，这与本文结果有较大差异，实际临床工作中需根据患者情况，制定个体化治疗方案。

此外，越来越多的文献报道EIAS，EIAS与IAS比较，两者对抗体的亲和力不同，IAS的低血糖更严重。同时EIAS的抗体滴度较低，有自愈倾向[19]，80%病例停用胰岛素后，1～3个月内自行缓解[20]。