林志豪，姚慧娟，陆晓彤，张 健

0 引言

丙泊酚(Propofol)属于短效静脉用麻醉药，其作用机制尚未完全被了解。目前认为其通过激动γ-氨基丁酸受体，阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体并通过慢钙离子通道减少钙的流入而发挥作用[1]，临床常用于麻醉与镇静，其起效快、作用时间短[2]。丙泊酚输注综合征(Propofol infusion syndrome，PRIS)是一种罕见且可能致命的药源性疾病。国外资料显示，PRIS发病率约为1.1%，死亡率高达18%，丙泊酚给药剂量超过4 mg/(kg·h)，使用时间超过48 h者，易出现PRIS；某些癫痫患者，因需要使用较高剂量的丙泊酚，更易发生PRIS[1,3]。PRIS临床表现以代谢性酸中毒最为常见，其他临床表现还包括心律失常、心脏和骨骼肌的横纹肌溶解、肾衰竭、高三酰甘油血症、肝脏转氨酶升高，严重者可导致心脏骤停[4-5]。检索国内外文献，发现国外关于PRIS的病例报道或临床研究报道较多[4-6]，而国内鲜有报道，仅见滕雪[7]、方仲蓉[8]、张东航[9]等研究者报道，且均为综述或动物实验，尚未见其相关的病例报道或临床研究。基于目前国内外暂无针对该疾病的临床指南和诊断标准[4]，本研究拟通过分析1例典型的PRIS病例，拟展示PRIS的临床发病特点和表现，旨在为临床早期诊断和治疗提供帮助。

1 病例资料

1.1 患者基本资料 患者，男，22岁，身高180 cm，体重 65 kg，因“咀嚼时左侧面部疼痛4个月，加重1个月”于2020年5月20日入院。患者既往体健，无食物、药物过敏史，无吸烟、饮酒史，家族史、既往史无殊。入院查体：体温 36.5 ℃，脉搏78次/min，呼吸 20次/min，血压149/95 mmHg。神志清楚，四肢肌张力正常，四肢肌力Ⅴ级。双侧面部及肢体针刺觉对称无减退。位置觉及运动觉正常。入院后诊断为左侧额颞顶部蛛网膜囊肿。

1.2 治疗过程 5月21日患者未见明显异常。实验室检查指标：肌酐76 μmol/L，尿素氮7.77 mmol/L，肾小球滤过率111.24 ml/(min·1.75 m2)；三酰甘油1.22 mmol/L；肌酸激酶94 U/L；CK-MB 9 U/L；乳酸脱氢酶183 U/L；血钾4.54 mmol/L；糖化血红蛋白5.4%；AST 18 U/L，ALT 10 U/L；尿常规等未见明显异常。5月24日心电图报告：正常心电图。

5月25日麻醉前：血压142/90 mmHg，心率78次/min，呼吸18次/min。15∶30患者在全麻下(气管内麻醉)行蛛网膜囊肿切除+开窗减压术，手术时间约2 h。术前给予咪达唑仑、右美托咪定、吸入用七氟烷、丙泊酚中/长链脂肪乳[4 mg/(kg·h)]麻醉镇静，去氧肾上腺素维持血压，苯磺酸顺阿曲库铵肌肉松弛，枸橼酸芬太尼针和盐酸瑞芬太尼[0.12 μg/(kg·min)]镇痛。术中监测显示：ECG为窦性心率，SpO2≥99%，EtCO2为32 mmHg，I∶E为1∶2，Vt为500 ml，f为12次/min。手术期间心率在60～100次/min之间波动，呼吸平稳、血压稳定。血气分析：pH 7.46，PCO230 mmHg，SBE 2.2，ABE 1.5。出室情况：肌松恢复优，有咳嗽吞咽反应，意识清醒，定向力清楚，无疼痛恶心等不适。复苏室观察期其收缩压在142～162 mmHg之间波动，舒张压在72～73 mmHg之间波动，心率在72～95次/min之间波动，呼吸在14～19次/min之间波动，氧饱和度≥98%，ECG均为窦性心律。离开复苏室时患者完全清醒，自主呼吸，肢体能够活动，呼吸25次/min，氧饱和度100%，血压155/82 mmHg，心率83次/min。

术后21∶16患者突发癫痫样发作，表现为意识丧失、四肢抽搐。查体：神志不清，不能言语，双侧眼球向上凝视，四肢肌张力增高，肌力检查不配合，给予咪达唑仑、丙戊酸钠对症处理。后再次出现癫痫样发作，5月25日22∶51给予丙泊酚乳状注射液600 mg，iv 镇静，并急查头颅CT，未见明显出血改变。5月25日23∶00测血气分析示：乳酸12.7 mmol/L，pH 7.2，PCO225.26 mmHg，BEecf-19.3 mmol/L，临床给予碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。

5月22日-5月26日患者心率未见明显异常，在82～66次/min之间波动，平均大于70次/min。

5月26日于2∶54、7∶20分别予丙泊酚乳状注射液600 mg iv治疗。后患者未再有癫痫样发作，也未再使用丙泊酚。给药结束后，患者诉肩部酸痛，不能抬高，尿色深。复查肾功能：肌酐333.7 μmol/L，尿素氮 13.0 mmol/L。全天小便量570 ml，入水量为2 425 ml。

5月27日2∶00患者心率较前明显下降，约56次/min。10∶00、14∶00检测心率分别为57次/min和56次/min。肌红蛋白3 179.9 ng/ml。血气分析示：乳酸0.9 mmol/L，pH 7.38，PCO235.8 mmHg，BEecf-3.7 mmol/L。

5月27日-5月30日，患者心率水平平均在64次/min以上，最低出现在29日18∶00，为53次/min。当天19∶00心电图示：窦性心动过缓，心率55次/min。

5月28日患者入量3 150 ml，出量800 ml，尿色较深。复查肾功：肌酐 547.5 μmol/L，尿素氮 20.0 mmol/L，肌红蛋白大于4 106 ng/ml，尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白314.4 ng/ml。临床考虑其为横纹肌溶解(癫痫、药物引起不能排除)。

5月29日患者仍有尿量少等表现，肌酐596 μmol/L，尿素氮23.58 mmol/L；肝功能：AST 527 U/L，ALT 24 U/L；肌红蛋白>4 106 ng/ml；肌酸激酶89 515 U/L(超过基线水平的5倍)。临床给予连续肾替代疗法(CRRT)(使用肝素作为抗凝剂)，输注葡萄糖氯化钠等对症支持治疗。

5月31日后经过多次CRRT及其他对症支持治疗，患者肌酸激酶水平逐渐下降，肾功能逐渐好转，心率较前明显上升。

6月11日患者小便量2 700 ml，未见明显不适。复查肾功能：肌酐97 μmol/L，尿素氮11.95 mmol/L；肌酸激酶203 U/L；患者各方面情况稳定，予出院。

出院诊断：1.急性肾衰竭；2.横纹肌溶解症；3.左侧额颞顶部蛛网膜囊肿术后；4.癫痫样发作；5.肝功能不全。

2 讨论

2.1 PRIS药物不良反应关联性评价 患者病程中出现了代谢性酸中毒、窦性心动过缓、横纹肌溶解、急性肾损伤和肝脏转氨酶升高等病情变化，其中代谢性酸中毒和横纹肌溶解，可由癫痫发作所致[10-11]。但窦性心动过缓发生的时间与癫痫发作的时间并不吻合，用癫痫发作解释依据不足。患者既往体健，上述一系列临床表现无法用既往史及病情的发展变化解释。由此，药师通过分析患者的整个治疗过程，初步认为上述症状可能为药物导致的不良反应。

患者病情变化前使用的治疗药物相对简单，分别为头孢唑啉0.5 g术前1剂预防感染；术中使用咪达唑仑、右美托咪定、吸入用七氟烷、丙泊酚中/长链脂肪乳麻醉镇静，去氧肾上腺素维持血压，苯磺酸顺阿曲库铵肌肉松弛，枸橼酸芬太尼针和盐酸瑞芬太尼镇痛；术后予维生素C注射液和氯化钾注射液补充维生素电解质，丙戊酸钠治疗癫痫，咪达唑仑和丙泊酚镇静。查阅药品说明书和文献资料，头孢唑啉、维生素C和氯化钾注射液、右美托咪定、去氧肾上腺素、苯磺酸顺阿曲库铵、枸橼酸芬太尼、盐酸瑞芬太尼等药物均未见横纹肌溶解报道；曾有咪达唑仑与阿托伐他汀联用时出现横纹肌溶解的报道[12]，但是研究者认为主要是因为咪达唑仑影响了阿托伐他汀的代谢，高浓度的阿托伐他汀导致了横纹肌溶解。而丙戊酸钠说明书显示其罕见横纹肌溶解，但未记载有心率减慢等表现。文献报道七氟烷导致横纹肌溶解时，一个特征性的表现是恶性高热，同时可伴有窦性心动过速、呼吸性酸中毒等症状[13-14]，有的患者存在杜兴肌营养不良，该患者无杜兴肌营养不良相关诊断与症状，症状体征与七氟烷导致的不良反应并不相符。患者整个治疗过程中，丙戊酸一直使用并未停药，其血药浓度均在安全范围内，故暂不考虑该药物引起的药物不良反应。丙泊酚乳状注射液说明书显示，其有心动过缓(常见)、横纹肌溶解(极罕见)和代谢性酸中毒(极罕见)等不良反应，患者的临床症状均与说明书上的不良反应吻合，因此，考虑患者为丙泊酚引起的不良反应。根据“国家药品不良反应监测中心”判断不良反应相关性原则分析[15]：①不良反应与用药有无合理的时间关系；②反应是否符合已知的不良反应类型；③停药后反应是否减轻；④再次使用可疑药物是否再次出现同样反应；⑤反应是否可用合并用药的作用、病情进展、其他治疗的影响来解释。本患者丙泊酚不良反应符合上述第①、②、③、⑤条，关联性评价为：很可能。

2.2 PRIS的临床表现与诊断 PRIS目前没有临床指南[3]和诊断标准[4]，临床对其认识非常有限。Roberts等[6]的研究表明，PRIS可以在短疗程使用丙泊酚后发生，也可以在低剂量[低于83 μg/(kg·min)]给药的情况下发生。滕雪等[7]的研究表明，PRIS的诊断以长时间、大剂量输注丙泊酚作为前提，还包括：①相对突然发生的，对肾上腺素、阿托品等药物无效，且迅速进展为心脏停搏的心动过缓；②高脂血症；③肝脏肿大或肝脏脂肪浸润；④血气分析有1次碱剩余绝对值>-10的代谢性酸中毒；⑤出现横纹肌溶解或肌红蛋白尿等可以证明累及肌肉的情况。阳性诊断标准:①加②、③、④或⑤中的任一条。Hemphill等[3]对已发表病例报道进行总结分析，认为PRIS的临床表现分为主要症状和伴随症状，其主要症状为代谢性酸中毒、ECG的改变、横纹肌溶解；伴随症状为急性肾损伤、高钾血症、高脂血症、心力衰竭、发热、肝酶升高、乳酸升高等；其中主要症状可成为PRIS唯一出现的症状。该研究者给出的PRIS定义为：危重患者接受丙泊酚的输注，通常为高剂量[>5 mg/(kg·h)]或者长疗程(>48 h)，并存在无法解释的一种或者更多的症状如代谢性酸中毒、ECG的改变、横纹肌溶解、伴或不伴急性肾损伤、高钾血症、脂血症、心力衰竭、发热、肝酶升高、乳酸升高。

该患者使用丙泊酚时，采用的给药途径为静脉推注，其给药速度远大于5 mg/(kg·h)，符合PRIS发生的先决条件。患者5月25日晚上第1次给予丙泊酚，1 h后测血气为代谢性酸中毒，乳酸升高。5月26日开始出现肾功能不全，同时患者诉肩部酸痛，不能抬高，尿色深、尿量少。5月27日起患者心率突然下降，5月29日肌酐升高至596 μmol/L，肌酸激酶89 515 U/L，心率达到最低53次/min。该患者使用丙泊酚镇静后，同时出现代谢性酸中毒、ECG改变、横纹肌溶解伴急性肾损伤、肝酶升高、乳酸升高，均符合PRIS表现。

2.3 PRIS的发病机制 目前PRIS的发病机制并不完全清楚，研究表明其可能的机制为呼吸链产生了异常，导致生成ATP障碍，最终导致PRIS[3]。Vanlander等[16]在大鼠中进行了PRIS发病机制的研究，其对大鼠的骨骼肌、肝脏、心肌等器官及组织的线粒体进行相关研究，结果表明，丙泊酚干扰了电子在呼吸链中的传递，其机制可能是由于丙泊酚和辅酶Q具有相似结构，故丙泊酚可抑制辅酶Q将电子从细胞色素C上的复合物II转移到复合物III。Vollmer等[17]通过对1例死于PRIS的患者进行尸体解剖，得出了患者线粒体受累的超微观结构证据，提出心肌线粒体可能是PRIS的主要受累结构。该研究结果从侧面印证了Vanlander等研究者关于线粒体为PRIS发病机制的假设。

2.4 PRIS的预防与治疗 为了避免PRIS的发生，建议临床联合使用其他的镇静剂，尽可能降低丙泊酚的使用剂量。使用丙泊酚的过程中，保证足够的碳水化合物的摄入[18]，并监测患者血气、乳酸、、心电图、肝肾功能等；其中建议心电图每天监测，在使用丙泊酚48 h后，每天监测1次肌酸激酶[3,19]。怀疑有线粒体疾病的患者[20]、同时使用类固醇类药物或者逐步增加儿茶酚胺用量的患者，尽可能避免使用丙泊酚[19]。

目前对于PRIS的治疗没有统一的标准，临床无特效解毒药。其治疗主要是对症处理，如降温、纠正电解质、控制心律失常、改善酸碱平衡等。对于线粒体受损患者可以考虑输注葡萄糖[3]。对于PRIS患者，Honore等[21]研究者推荐尽早启动CRRT，有助于清除丙泊酚水溶性代谢产物，为了避免疾病状态下柠檬酸盐代谢功能受损，建议使用肝素作为抗凝剂。