张觅，刘巍

(武汉大学中南医院药学部，武汉 430071)

疼痛是癌症患者最常见和难以忍受的症状之一。初诊癌症患者疼痛发生率约为25%，晚期癌症患者的疼痛发生率为60%～80%，其中1/3的患者为重度疼痛[1]。阿片类药物是治疗中重度癌症疼痛(简称癌痛)的首选药物，《美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南：成人癌痛》甚至将阿片类药物推荐为轻度癌痛的治疗选择[2]。所有的阿片类药物均存在不同程度的滥用风险，是全球各国严格管控的药物。另一方面，由于临床医生缺乏药物滥用的相关培训并对控制药物成瘾缺乏信心，往往导致癌痛患者阿片类药物滥用风险被忽视或者镇痛治疗不足[3]。因此，为了提供安全有效的癌痛治疗管理，降低阿片类药物滥用风险，笔者就阿片类药物滥用的危险因素、风险评估工具和监测方法进行综述，以期更好地预测、识别和管理癌痛患者阿片类药物滥用行为，优化阿片类药物的可及性、有效性和安全性之间的平衡。

1 癌痛患者阿片类药物的滥用现状

癌痛患者阿片类药物滥用的流行病学研究较少。一篇关于慢性疼痛患者使用阿片类药物成瘾的综述对5项癌痛患者阿片类药物成瘾的研究进行了总结，发现癌症患者成瘾率为0～7.7%，值得一提的是，此5项研究均发表于二三十年前[4]。这些研究结果使人们普遍认为癌痛患者阿片类药物的滥用风险非常低。然而，越来越多的证据表明，癌痛患者阿片类药物的滥用风险可能要高于以往的认知。一篇纳入了34项研究的综述认为，至少20%的癌症患者可能存在非医疗目的使用阿片类药物的风险[5]。KWON等[6]对432例晚期癌症患者研究发现，18%的患者被诊断为非医疗目的使用阿片类药物。另一项研究通过对癌症患者药物使用障碍(substance use disorder，SUD)风险进行筛查评估，发现29%的患者为高风险者，尤其是年轻人和高度焦虑或抑郁的患者[7]。

2 阿片类药物使用的相关术语

一直以来，医学界都缺乏阿片类药物使用相关的统一和简单术语。医务人员通常缺乏药物滥用培训和实践，往往将耐受、身体依赖和滥用、成瘾等概念相混淆。耐受和身体依赖是在所有患者身上都能见到的生理反应，但并非成瘾的征兆。耐受和身体依赖的存在以及对于耐受和依赖可能发生的恐惧都不应该干扰阿片类药物的合理应用。最近，越来越多的人提倡使用中立和尊重的术语，因为成瘾等字眼可能会引起患者羞耻感和认知方式的负面影响，从而阻碍患者获得正当治疗的机会。不少文献以“非医疗目的使用阿片类药物”替代“滥用或误用”，以“药物使用障碍”替代“成瘾”[8-9]，《精神疾病诊断与统计手册(第五版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5th Edition，DSM-V)已经不再使用“药物滥用”和“药物依赖”，而以“药物使用障碍”代替[10]。见表1。

表1 阿片类药物使用的相关术语 Tab.1 Terms related to opioid use

3 阿片类药物滥用的风险评估和管理

3.1阿片类药物滥用的危险因素 阿片类药物滥用的危险因素包括男性、年龄(<45岁)、高疼痛强度、滥用乙醇或烟草、有滥用阿片类药物的家庭成员、焦虑、抑郁、创伤后应激障碍、反社会人格障碍和童年不幸等[14-16]。常规的癌痛评估不包括阿片类药物滥用风险筛查，虽然饮酒和吸烟等危险因素会被常规记录下来，但其他风险因素易被忽略，而单个或一组风险因素往往不足以预测患者阿片类药物滥用风险，可能需要与其他筛查工具相结合评估[9]。

3.2风险评估工具 目前尚缺乏癌痛患者阿片类药物滥用风险评估的特异性工具，多借鉴慢性非癌痛患者的评估工具。评估工具不应用于筛查患者是否可以接受阿片类药物治疗，而是为了识别药物滥用高风险者，并确定所需要的监测和支持强度。所有患者都应定期接受阿片类药物安全使用监测，高危风险者尤应加强。常用的风险评估工具有疼痛患者筛查及阿片类药物应用评估量表(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain，SOAPP)、疼痛患者筛查及阿片类药物应用评估量表-简易版(Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain-Short Form，SOAPP-SF)、阿片类药物风险评估工具(Opioid Risk Tool，ORT)、当前阿片类药物误用评估(Current Opioid Misuse Measure，COMM)、成瘾行为检查表(Addiction Behaviour Checklist，ABC)和疼痛药物问卷(Pain Medication Questionnaire，PMQ)等(表2)。

表2 阿片类药物滥用风险筛查工具 Tab.2 Screening tools for opioid abuse risk

3.3签订处方协议 高风险患者使用阿片类药物之前可与之签订处方协议，旨在确定患者的自身责任、期望和治疗目标，告知患者使用阿片类药物的获益和风险[23]。患者的自身责任包括按照处方规定用药、不能同时从多个医生或多个药房获取阿片类药物、遵守监测(如随机尿液药物检测)和复诊协议、安全储存和处置阿片类药物以防止药物分流或他人接触药物等，提倡记录疼痛日记和药物消耗量，定期接受药丸计数检查。开始治疗前，应与患者讨论的治疗风险包括常见的和严重的不良反应及其处理方法，药物过量和滥用的风险，他人意外接触并摄入阿片类药物的风险等。还应与患者讨论明确和可实现的治疗目标，使患者理解治疗目标包括减轻疼痛、改善身体功能和生活质量，但并不包括完全无痛，医生将在治疗的过程中持续进行疼痛评估并优化治疗方案。

3.4处方药物监测项目 处方药物监测项目(prescription drug monitoring program，PDMP)是美国国家运营的电子数据库，可在全国范围内追踪患者的处方信息，以提供合理用药信息，减少药物滥用。美国大多数州已实施相关政策，要求医生在开具管制药品处方以及药师调配处方之前审查该州PDMP系统中患者处方信息，若在PDMP系统中发现可疑信息，如患者在不同医生处多次就医并获得大量处方药物，应进一步评估患者是否存在药物使用不当的危险因素。PDMP还会定期主动分析处方数据，识别使用处方模式异常的个人、医生或药房，并提交报告给从业者或管理者。目前我国还没有PDMP。研究表明，PDMP的实施可减少阿片类药物分流、供应和SUD[23]。

3.5尿液药物检测 尿液药物检测(urine drug test，UDT)已被多个指南推荐用于慢性非癌痛的管理[24-25]。近年来，美国临床肿瘤学会认可UDT在阿片类药物风险评估、分层和依从性监测中的应用[26]。《NCCN临床实践指南：成人癌痛》建议在基线和治疗期间进行UDT以监测阿片类药物使用的依从性、滥用和分流风险[2]。目前主要有两种UDT方法，一种是酶联免疫分析法，另一种是色谱或质谱法。免疫分析法经济便捷、敏感性高，但特异性较低，大多数时候只能识别药物种类，不能区分同一类药物。色谱法精确度高，但使用范围小、成本高、需要较长时间才能得到分析结果。结合两种监测方法的优缺点，建议使用免疫分析技术广泛筛选，色谱法用于确认可疑的发现。

阿片类药物代谢途径较复杂，需要对阿片类药物的药动学知识有深入理解才能准确解释UDT结果。如患者尿液样本中检测到氢吗啡酮，患者服用的药物可能是氢吗啡酮，也可能是可待因、氢可酮或吗啡。通常，正常的结果并不能保证正确的药物服用行为；同样的，在发现其他潜在证据之前，异常的结果也不一定能诊断为SUD。UDT结果不应单独解释，而应作为患者综合评估的一部分，以帮助得出正确的诊断并支持治疗决策过程。目前对于不同滥用风险患者实施UDT的频率没有统一标准，各推荐意见存在较大差异，需要进一步研究[27]。

3.6异常药物相关行为评估 异常药物相关行为是指任何可疑的与药物使用相关的行为，这些行为在严重程度和发生频率上有显著差异。提示很可能有药物滥用或成瘾倾向，需考虑立即停药的行为包括售卖、伪造和偷窃处方、注射口服药物、从非医疗途径获取处方药、同时滥用乙醇或非法药物、多次报告处方丢失、多次不顾警告自行增加剂量、反复向多个医生寻求处方、尽管发生严重不良反应但仍拒绝更换治疗药物等；提示不排除有滥用或成瘾倾向，需要结合其他指征评估是否需要暂停药物治疗的行为包括需要更多镇痛药物、症状减轻期间囤积药物、要求某一特定药物、偶尔自行增加剂量、使用镇痛药物治疗其他症状等[4]。在癌痛患者中，应注意区分成瘾和假性成瘾，这两种行为的患者都要求更多、更强效的镇痛药物，前者需要减量或者停用阿片类药物，后者因镇痛治疗不足，应进行阿片类药物滴定，以确定合适的药物种类和剂量。

3.7阿片类药物的合理使用、储存和处置 患者病情变化和药物耐受需要频繁进行阿片类药物的轮换和剂量滴定，癌痛患者家中可能有多种未使用或已过期的阿片类药物，这使得患者及其家人、朋友可能暴露在阿片类药物使用、存放和处置不当的风险中。一项对300例癌痛患者的调查研究显示，只有9%的患者将阿片类药物上锁储存，9%的患者与他人共享阿片类药物，17%的患者报告丢失过阿片类药物，74%的患者不知道正确的阿片类药物处置方法，46%的患者在家里储存未使用的阿片类药物[28]。因此，有必要为患者提供有关阿片类药物合理使用、储存和处置的用药教育。

FDA针对阿片类药物的使用、储存和处置发布了统一的指导原则[29]，包括只使用医生开具的处方、遵医嘱用药、不自行改变药物剂量、记录服药数量、服用镇痛药时不共用乙醇和其他管控药物；将阿片类药物上锁储存并远离儿童、青少年和宠物，不和他人共享阿片类药物；FDA建议最好通过药品回收计划处置不需要的药物，通过定点回收处或者定期组织的药品回收活动回收。如果没有回收计划，FDA建议将药品冲进厕所或从原容器中取出，与诸如泥土、咖啡渣或猫砂等物质混合，密封在塑料袋中，然后将其扔进垃圾箱。

4 结束语

阿片类药物是癌痛治疗的一线药物，目前我国缺乏阿片类药物在癌痛患者中使用、储存和处置不当的流行病学数据。随着癌痛规范化诊疗示范病房的建设和舒适医疗观念的普及，阿片类药物的滥用风险将会越来越受到重视。另一方面，因惧怕滥用或成瘾从而导致癌痛患者阿片类药物治疗不足显然也是不可取的。为更好地预测和识别阿片类药物滥用风险，提供安全有效的阿片类药物治疗管理，需对患者进行阿片类药物滥用风险评估，并基于风险分层采取相应的监测和干预措施，减少潜在的阿片类药物滥用风险。