影响年轻恒牙牙髓再生术预后的常见因素

2021-12-24周子豪宋光泰

口腔医学 2021年11期

周子豪，宋光泰

针对年轻恒牙的牙髓坏死或者根尖周炎，治疗方法包括根尖诱导成形术、根尖屏障术以及牙髓再生术[1]。牙髓再生术相较于前两者是最为保守的一种方法[2]，但它拥有增加根管壁厚度以及根管长度的优点，对患牙的长期保存具有重要作用。

牙髓再生术翻译自英文 regenerative endodontic therapy。目前的牙髓再生术还不能完全意义上恢复牙髓的生理结构和功能。现阶段，它是通过促进根管内新生血管化组织的形成，从而形成牙髓牙本质复合体的治疗方法[3]。

美国牙髓病学者学会(American Association of Endodontists, AAE)将牙髓再生术的目标分为三级，初级目标：消除症状和根尖骨组织愈合(必要)；二级目标：根管长度或者厚度增加；三级目标：牙髓电活力测试有反应[4]。

自有病例报道以来，其效果得到广泛研究和证实，但随着失败病例的出现，影响牙髓再生术预后的因素也逐渐被重视起来。现将影响因素综述如下。

1 控制感染药物的选择

年轻恒牙的牙髓坏死及根尖炎症，主要是定植在髓腔内的致病微生物所导致的，虽然机械预备结合化学预备可以有效清除根管内的致病微生物，但是这也会削弱根管壁的厚度，并且影响残留干细胞的活性，因此年轻恒牙的治疗普遍缺少机械预备的步骤，这就加大了年轻恒牙髓腔内感染控制的难度[5-6]。

失败病例的原因，多与根管内的感染控制不佳有关[2, 7]。目前常用药物包括次氯酸钠、EDTA、氯己定、氢氧化钙糊剂以及抗生素糊剂等。

1.1 次氯酸钠

次氯酸钠是目前使用最为广泛的根管冲洗剂，常见的浓度为0.50%～5.25%。其作用原理为通过抗菌能力和蛋白水解活性，清除细菌及坏死组织，且浓度越高，效果越强，但细胞毒性也越大[8]。有学者认为0.5%或3.0%的次氯酸钠可以有效杀灭髓腔内细菌[8]；有的学者则认为使用浓度为2.5%的次氯酸钠进行消毒，对细菌多样性减少最为显著[9]。AAE在最新的指南中推荐使用浓度为1.5%的次氯酸钠作为冲洗药物[4]。欧洲牙医学院(ESE)在其指南中提倡使用浓度为1.5～3.0%作为冲洗药物[10]。

在临床操作过程中，建议选择浓度低的次氯酸钠，在控制感染的同时，减小细胞毒性[5]。

1.2 EDTA

EDTA是一种不可逆的螯合剂，主要作用是开放牙本质小管并释放出生长因子。EDTA具有结合钙离子的功能，因为钙离子在凝血过程中为凝血因子，因此EDTA具有抗凝血功能。AAE推荐将17%EDTA作为牙髓再生术治疗放入支架前的最终冲洗液。而ESE未明确说明[4, 10]。有的学者通过研究EDTA灌注时间对血凝块的影响，证实了当生物支架为血凝块的时候，EDTA的灌注时间会对血凝块的形成产生影响，但使用生理盐水冲洗可减轻抗凝作用[11]。Widbiller等[12]则通过实验得出了以下结论：减少EDTA的灌注时间，会使根管内生长因子的浓度下降，生理盐水和EDTA交替冲洗根管会降低生长因子浓度，从而影响预后。

目前尚缺乏关于EDTA的标准用法，其最适合的使用方法仍需进一步的研究。

1.3 氯己定

氯己定具有广谱的抗菌效果，其原理为：①吸附在细胞表面，破坏细胞膜，使胞质渗漏；②抑制脱氢酶的活性，凝聚胞质的成分[13-14]。

氯己定作为根管冲洗药物时，作用时间较短暂，对根管内微生物的抗菌时效有限；当使用凝胶进行封药时，可以通过与根管壁上的阴离子结合，吸附在根管壁上，并被逐步释放，起到长效的抗菌作用[15]。

氯己定细胞毒性较强，根尖乳头干细胞(SCAP)暴露于浓度高于0.001%的氯己定时，其活性会受严重影响。在最初的60 min内，浓度大于或等于0.01%的氯己定，有明显的早期毒性，并在15 min的时候达到顶峰。现阶段，氯己定可以用作牙髓再生术前一种短暂使用的消毒剂[16]。

1.4 氢氧化钙糊剂

氢氧化钙糊剂是目前使用最为广泛的髓腔消毒药物，其效果得到了广泛认可，封药时间至少为7 d。原理为高pH值对细菌细胞膜和蛋白质结构具有破坏作用，清除位于根管内难以到达部位的细菌，从而增强消毒效果[17]。氢氧化钙的强碱性会影响到根尖牙乳头干细胞的活性，但是有研究表明无论将氢氧化钙糊剂置于髓腔还是根管内，均可保持较高的pH值，以保持良好的消毒效果[18]。因此，封药时我们可以将其置于距离根尖孔2 mm的位置，在取得良好消毒效果的同时，尽可能保持细胞的活性。

1.5 抗生素糊剂

年轻恒牙的牙髓坏死及根尖周炎是厌氧菌和需氧菌混合感染所导致的[19-20]，因此使用单一抗生素的效果不佳。AAE在指南中明确提出了建议使用三联抗生素糊剂(TAP)作为感染根管内的消毒药物[4]。TAP主要由甲硝唑、米诺环素和环丙沙星按1∶1∶1的比例混合而成[4]，其中甲硝唑和环丙沙星起杀菌作用，而米诺环素起抑菌作用[21]。

三联抗生素的消毒效果得到了较多验证。Windley等[22]通过动物实验发现，TAP较1.25%次氯酸钠有更好的消毒效果，并且具有统计学差异。Adl等[23]的体外实验发现TAP较氢氧化钙有更好杀灭粪肠球菌的能力；Akgun等[21]则发表了将TAP用于控制年轻恒牙根尖炎症的病例报告。

关于TAP的使用浓度，目前尚无确定标准。有体外实验得出25或50 μg/mL可有效消毒[24-25]，但是在体内时，通过根尖孔进入髓腔的组织液可能降低药物浓度，从而减弱杀菌效果。Faria等[26]的实验显示0.125～0.390 mg/mL时可以取得显著的杀菌效果。AAE指南中提出TAP的推荐浓度为1～5 mg/mL[4]。

三联抗生素在具有良好杀菌效果的同时，也具有一定的细胞毒性。Faira等[26]通过实验得出了药物浓度在0.125～0.390 mg/mL时细胞毒性最小的结论。

TAP同样存在一定的缺点。TAP可造成牙冠变色，这主要由米诺环素导致，但这一缺点可被弥补。Porter等[27]将TAP中的米诺环素换成多西环素，得到了可以减少染色的结论；Yassen等[28]提出二联抗生素糊剂可减轻染色。目前普遍认为染色对牙髓再生术的预后无影响。

临床操作中，我们更倾向于选择低浓度药物，在保证杀菌效果的基础上尽可能保留干细胞活性。

2 就诊次数

AAE的指南指出：针对牙髓再生术，第1次就诊中应在根管中放入药物进行消毒，并在后续复诊中，酌情决定是否进行牙髓再生术治疗[4]。多数病例报道采用的方法都是至少2次的就诊次数[2,29-30]。髓腔内药物被证明可以提高化学预备后的消毒效果[6]。Botero等[31]做了即刻牙髓再生术治疗以及进行一次或以上封药后再进行牙髓再生术研究，其结论显示一次性完成的成功率为33%而至少进行一次诊间封药的成功率为71%。

在临床操作中，我们在条件允许的基础上，应尽可能选择至少一次诊间封药以保证消毒效果，尽可能减少因感染控制不佳对预后的影响。

3 生物支架的选择

生物支架作用为引导特定细胞进行固定、繁殖、潜移、组织等活动，从而在功能和结构上完成对靶组织的替换[32]。理想的生物支架应该有以下几个特点：①具有足够的细胞定植空间；②可以有效运输组织再生所需要的营养、氧气以及产生的废弃物；③足够的物理和机械强度；④最小程度的炎症反应；⑤与组织再生过程相似的可降解能力[11]。

目前，常见的生物支架有以下几种：自体血凝块(BC)、富血小板血浆(PRP)、富血小板纤维蛋白(PRF)、浓缩生长因子(CGF)、血小板沉淀物(PP)等。

Zhou等[33]在动物实验中，分别设置了对照组(MTA)，BC组以及BC+PRF组，得出的结论显示：2个实验组的牙根长度和厚度的增加以及抗折能力显著高于对照组，但是组间无统计学差异；Ulusoy等[29]对BC、PRP、PRF、PP的实验显示：四者的临床效果没有显著差异，但是PP组根尖闭合率略高，而BC的根管钙化情况最为严重。有Meta分析得出结论：在根尖闭合方面，PRP、PRF组较BC组更易出现，但是其他方面如牙根长度增加，根管壁厚度增加以及根尖组织的愈合方面未表现出显著差异；但是，提取PRP、PRF、CGF、PP等存在抽血的过程，也需患者具有一定配合度，若患者难以配合，亦无法取得生物支架[34]。

目前，关于支架的研究以BC、PRP、PRF居多，但是它们组间结果通常差异性不显著。关于CGF等生物支架的病例报告也逐渐出现，但其仍需要观察以确定长期效果。此外，伦理审查也会在一定程度限制自体血离心的生物支架的使用。

4 根尖孔的大小

牙髓再生术的成功在于快速、高效的根尖血运形成，年轻恒牙的根尖孔未闭合，有利于快速形成血运[35]。一般认为根尖孔直径较大的年轻恒牙预后较好，因为它具有更多干细胞且更容易形成血运。Estefan等[36]也在临床研究中发现治疗前根尖孔大于1 mm时，牙髓再生术治疗中的根管长度、厚度以及根尖闭合程度取得了更好的效果。

但是关于牙髓再生术最佳根尖孔直径的大小，目前学术界尚未有统一定论。有学者通过动物实验发现，即使根尖孔为0.32 mm，也可以在牙髓再生术后发生牙根继续发育[37]。Fang等[35]发现根尖孔直径在小于0.5 mm，0.5～1.0 mm以及大于1.0 mm 3组中，根尖孔小于1.0 mm的预后好于大于1.0 mm的分组；其中0.5～1.0 mm的分组是成功率最高的。此外，也有恒牙进行牙髓再生术并且取得成功的病例报道，但这些实验都存在一定局限性。目前，牙髓再生术前标准化的评估标准和随诊标准不完善，术前根尖直径的测定也存在难度，这都为研究带来了不便。

5 冠方封闭材料的选择

严密的冠方封闭是牙髓再生术成功的重要保障。理想的冠方封闭材料应该具有良好的生物相容性、稳定的化学及机械性能，良好的抗菌效果和边缘适应性[38]。目前常用的材料主要为MTA、iRoot BP Plus以及Biodentin。

iRoot BP Plus和Biodentin相较于MTA，便于临床操作和美观都是其显著优点。在刺激钙化桥形成的能力上，Biodentin优于MTA[38]；而在临床应用中，Biodentin和MTA应用于直接盖髓术中，预后无显著差异[39]；而针对根尖手术来说，iRoot BP Plus与MTA相比，虽预后无显著差异但便于操作[40]。目前，虽然使用三者作为牙髓再生术冠方封闭材料的病例都有报道，但是三者直接应用于牙髓再生术领域的对比实验目前还较少，具体影响尚不明确，这也是后续研究的重点。

6 病因

年轻恒牙牙髓坏死或根尖周炎的病因主要为牙外伤、畸形中央尖以及龋病[5]。牙髓再生术的病因学研究显示，超过50%牙髓再生术病例的病因为外伤[41]。Lin等[42]通过研究发现，畸形中央尖组的预后好于牙外伤组。国际牙外伤协会(IADT)最新的牙外伤指南中，未明确指出牙髓再生术可用于外伤[43]。失败率较高的原因与外伤导致牙周膜损伤，继而导致上皮根鞘和牙乳头损伤有关[42]。而循证医学得出各病因导致的牙髓坏死，对牙髓再生术预后无统计学差异的结论[44]。有学者针对外伤后发生外吸收的牙齿进行牙髓再生术治疗，发现牙根外吸收得到了明显抑制[30]。

针对各病因导致治疗失败的原因，以及牙外伤对牙髓再生术预后影响的研究，在未来一段时间内就显得尤为关键，也非常具有临床应用价值。