栗 冲，王 硕， 张志华

(承德医学院附属医院 血液内科, 河北 承德 067000)

肠道是人体最大的消化和排泄器官，存在着数以亿计的细菌，构成了一个复杂的微生态系统。肠道微生态系统是指在胃肠道内定植的所有微生物的总和，包括细菌、真菌和病毒。已知的29个细菌门中，厚壁菌门、拟杆菌门在健康人的肠道中起着重要作用，其次是变形菌门、放线菌门。肠道微生物之间相互制约、相互依存，与宿主形成一种共生的生态平衡，在维持肠黏膜完整性、新陈代谢、免疫调节及营养等方面发挥重要作用。肠道菌群与人体健康密切相关，研究发现菌群失调与炎症性肠病(IBD)、结肠癌、肥胖症和哮喘等疾病的发生、发展有关[1-2]。抗生素在治疗感染性疾病中起着非常重要的作用，但同时也会扰乱人体的各种生理功能，引起肠道菌群失衡，从而导致各种急慢性疾病的发生。

1 抗生素对肠道菌群的影响

1.1抗生素对肠道菌群组成和功能的影响 临床中抗生素的主要作用是杀菌和(或)抑制细菌生长，然而，它们的短期影响和长期效应要比我们想象的复杂。一方面抗生素在控制细菌感染和防止其传播中起着关键作用，另一方面，抗生素会导致肠道菌群的改变引起肠道菌群失调，从而导致肥胖、腹泻及哮喘等疾病的发生，另外，抗生素的广泛使用促进了细菌耐药性的发展[3]。

1.1.1抗生素对人体肠道菌群的有益影响 研究发现，某些抗生素能对人体肠道菌群产生有益的影响。例如利福昔明，利福昔明是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素，抗菌谱广，在肠道抗生素不被吸收，在肠道内极高浓度，不存在于其他器官中。它通过增加对人类有益细菌种类的丰度，从而对肠道菌群产生共生效应。Soldi等[4]研究表明利福昔明增加了普氏杆菌(F. prausnitzii)的丰度，从而缓解IBS症状。同时其他研究也发现，利福昔明能促进双歧杆菌和乳杆菌的丰度增加[5]，从而增加肠道益生菌的数量。此外，抗生素在其他某些方面也能产生有利的作用。根据目前的研究结果显示，与单独使用阿司匹林相比，同时服用阿司匹林和氨苄青霉素能增加阿司匹林的药效，显著延长出血时间。进一步研究发现，这种作用是通过调节肠道菌群来实现的，因为服用氨苄青霉素会显著降低微生物对阿司匹林的代谢活性[6]。

1.1.2抗生素对人体肠道菌群的不利影响 人体肠道微生物菌群受众多因素的影响，人类婴儿出生后会经历巨大的变化，随着高通量测序技术的发展和应用，越来越多的证据表明肠道菌群的变化与抗生素的关系最为密切。虽然肠道微生态有较强的自我修复能力，但抗生素仍可以改变肠道微生物群落，破坏肠道菌群动态平衡。Palleja等[7]对12名健康男性进行临床研究，予以口服预防性抗生素混合物(万古霉素、庆大霉素和美罗培南)4天，发现肠道中肠杆菌(Enterobacteria)和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)增加，而产生丁酸盐的普拉梭菌 (Faecalibacterium prausnitzii)和人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)则相对减少。6个月后，肠道菌群基本可以恢复到处理之前的状态。

近期，多项研究开始关注抗生素对微生物群的短期及长期影响。多数研究结果显示抗生素可引起肠道菌群的显著变化，但结果之间不完全一致，可能与抗生素类型、剂量、给药时间、给药途径以及外界环境不同相关[8]。通常来说，抗生素对肠道菌群最常见的影响是降低其物种多样性，增加变形菌门的丰度，从而导致促炎症状态和细菌抗生素耐药基因表达的增强。抗生素治疗后α多样性减少，是由于抗生素并不具备完全特异性，其在清除病原菌的同时，也会消除一部分肠道内正常定植的菌群。当肠道菌群多样性较低时，正常的微生物动态平衡被破坏，其更容易受到病原体的入侵及定植。因此，抗生素导致肠道菌群多样性的下降通常是不利的，微生物种类的减少是疾病状态的一个共同特征[9]。

目前研究发现，早期肠道定植的菌群会影响之后其他微生物群落的定植和肠道健康。在早期婴幼儿发育的关键时期接触抗生素，会改变肠道微生物的种类、丰度和多样性，破坏肠道菌群的稳态，对儿童的生长发育产生深远的影响。而且，出生后越早接触抗生素所引起的后果越严重，婴儿期使用抗生素可能导致成年期患多种疾病。研究发现，早期接触抗生素与过敏性疾病和自身免疫性疾病的发生有着密切的关系。全球范围内哮喘儿童的数量一直在逐渐增加，特别是在使用抗生素时间较长的发达国家, Simonyte Sjödin等[10]综述了肠道菌群在过敏性疾病和哮喘中的作用，表明婴幼儿早期接触抗生素可引起肠道微生态发生改变，引发哮喘的发生。此外，生命早期肠道微生物的变化还与IBD、肥胖和糖尿病等疾病的发生相关[11]。

1.2不同抗生素对肠道菌群的差异性影响 口服或静脉使用抗生素都会影响肠道微生物群，不同抗生素有不同的药理性质和代谢途径，导致微生物群组成的变化模式不同。微生物群组成的变化取决于抗生素的种类、剂量和暴露时间。

大环内酯类抗生素是目前世界上儿童和成人最常用的抗生素之一。大环内酯类抗生素通过阻断50s核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂，主要用于治疗需氧革兰阳性球菌和阴性球菌、某些厌氧菌以及军团菌、支原体、衣原体等感染。由于慢性传染性疾病，许多病人长期服用大环内酯类药物。芬兰的一份研究报告显示，儿童时期摄入大环内酯类药物可明显改变肠道菌群的组成，使得放线菌门细菌数量减少，拟杆菌门和变形菌门增加[11]。另外，克拉霉素已成为目前根除幽门螺杆菌的首选抗生素，根除幽门螺杆菌后，放线菌门和厚壁菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加。

万古霉素类抗生素属糖肽类抗生素，此药对革兰阳性菌有强大的杀菌作用，口服难以吸收，绝大部分经粪便排泄。目前研究发现，其可以使肠道菌群的多样性降低，厚壁菌门的细菌数量减少，变形菌门细菌数量增加[12]。Vrieze等[13]进行了一项研究，比较了短期口服万古霉素和阿莫西林对肠道菌群影响的大小，结果表明，万古霉素明显降低肠道微生物的多样性，革兰氏阳性菌(主要是厚壁菌门)减少，革兰氏阴性菌(主要是变形菌门)代偿性增加。阿莫西林也能减少厚壁菌门，但与万古霉素相比，这种作用很微弱。

β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂等，该类抗生素抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低，使用广泛。在一系列研究中，发现青霉素类药物，尤其是青霉素V和阿莫西林，对人体肠道微生物群的影响不大, Isanaka等[14]发现阿莫西林在调节肠道微生物群方面的作用很小，同时也说明了它在帮助恢复肠道菌群稳态方面几乎没有作用。然而，氨苄青霉素和头孢菌素联合用药，可导致微生物多样性降低，厚壁菌门细菌数量减少，拟杆菌门和变形菌门增加。生产中预防性使用青霉素联合氨苄西林或氨苄西林联合红霉素可降低厚壁菌门和放线菌门的菌群水平，增加变形菌门的水平[15]。

喹诺酮类药物是目前临床上广泛应用的一类抗生素，抗菌谱广，对革兰阴性菌的抑制作用强于革兰阳性菌，是治疗各种感染性疾病高效且安全的一类药物。研究发现，环丙沙星对健康人肠道菌群有显著的影响，其降低了肠道菌群的多样性，但增加了革兰氏阳性菌的菌群数量[16]。 Stewardson等[17]进行试验发现，环丙沙星能减少厚壁菌门和放线菌门(特别是双歧杆菌)菌群数量，增加拟杆菌门菌群数量。Rashid等[18]也进行了相应的研究，评估了环丙沙星和克林霉素对健康人肠道菌群的影响，发现环丙沙星和克林霉素均能严重影响肠道微生物组分的多样性，且克林霉素比环丙沙星对肠道菌群的影响更大。Iizumi等[19]利用小鼠模型，研究了短期服用低剂量青霉素和环丙沙星引起的微生物群变化的差异，在喂食正常食物的小鼠中，青霉素对肠道菌群的影响大于环丙沙星。此外，青霉素对微生物群的干扰在给药5周后得到了改善，相比之下，环丙沙星组恢复到正常微生物群的速度更快。

1.3抗生素相关性腹泻与肠道菌群的关系 抗生素相关性腹泻(Antibiotic-associated diarrhea, AAD)是由于长期大量使用广谱抗菌药物造成的最常见的药物副作用之一，是通过抗生素改变肠道细菌的多样性和丰度，破坏肠道微生物群落的生态系统来介导的，临床中经常遇到[20]。抗生素诱导的肠道菌群变化可能导致特定病原菌感染，如艰难梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)等，从而产生AAD等症状[21]。除艰难梭菌外，其他病原体还包括产酸克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌和念珠菌等[22]。广谱抗生素暴露是CDI的主要危险因素，所有的抗生素都与CDI的发生有关，尤其是克林霉素、头孢菌素、青霉素和氟喹诺酮类抗生素。梭状芽孢杆菌作为一种常见的肠道共生菌，能够将初级胆汁酸代谢成次级胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的生长，而使用抗生素可能会损害梭状芽孢杆菌的丰度，从而有利于艰难梭菌的过度生长[23-24]，进而导致CDI的发生。AAD通常比较轻微，但也可能是严重或危及生命的重症感染，特别是在艰难梭菌感染(CDI)的情况下，所以临床中我们需警惕CDI的发生。

2 肠道微生态与疾病的关系

2.1超重和肥胖 20多年来，肥胖一直是世界范围内最大的健康问题之一，特别是在美国，这一形势尤为严峻的。自1980年以来，70多个国家的肥胖率增加了一倍，虽然儿童肥胖的患病率低于成人，但许多国家儿童肥胖的增长率却高于成人[25]。而中国在1986-2010年间，7岁以下儿童肥胖的发生率增加了近7倍[26]。50多年来，就有学者发现在等家畜的饲料中添加抗生素会促进动物的生长，且越在动物生命早期添加抗生素的效果越好。低剂量青霉素(LDP)在生命早期会干扰肠道微生物群，导致成熟期微生物群的破坏，引起代谢改变，并影响免疫相关基因的表达，此外，低剂量青霉素增强了高脂饮食进而诱导肥胖。研究发现，生命早期接触抗生素的时间是影响儿童的体重的关键，在出生后6个月内使用抗生素与肥胖有很强的相关性，但在出生6个月后使用抗生素，这种相关性就会消失[27]。Azad等[28]在排除了饮食、运动等混杂因素后，研究发现，在出生后1岁内应用抗生素会增加肥胖的发生风险，特别是中心性肥胖，同时发现，男童肥胖发生率较高。肥胖与心血管疾病、2型糖尿病之间有很强的相关性，早期肥胖会增加2型糖尿病、高血压和慢性肾病的发病率[25]。因此，在生命早期预防肥胖的发生至关重要。

2.2自闭症与抑郁症 对于人类和啮齿动物，现阶段，多项研究结果证明肠道菌群对中枢神经系统发育、大脑功能、情绪及行为有着重要影响[29]。肠道菌群和神经系统之间存在双向调控的肠-脑轴。这种双向调控机制，使得肠道菌群与神经系统相互影响，肠道菌群早期的定植和建立失调不仅会导致胃肠道功能、代谢和免疫功能的异常，还会引起中枢神经系统的紊乱，同时中枢神经系统也能够调控胃肠道功能并影响菌群定植[30]。然而，目前临床抗生素使用对神经认知的影响研究较少, Slykerman等[31]最近的一项研究表明在出生后第1年使用抗生素与儿童期的认知、行为和情绪结果之间存在关联，研究人员调查了526例儿童，发现接受抗生素治疗的儿童在3.5岁、7岁和11岁时智力水平显著降低，在3.5岁和7岁时有更大的行为困难，在11岁时有更多的多动症(ADHD)和抑郁症状。Leclercq等[32]进行了小鼠模型试验，发现早期接触抗生素与神经发育变化之间存在因果关系，抗生素治疗的小鼠表现出焦虑样行为和社交能力异常，并表现出攻击性。因此，临床在抗生素应用之前，尤其在生命的早期，应严格掌握适应症和不良反应，合理应用抗生素。

2.3过敏和哮喘 抗生素可通过作用于肠道菌群来实现对免疫功能的调节，并促进与免疫系统功能异常相关疾病的发生。尤其是幼儿期使用抗生素，儿童时期使用抗生素与过敏，哮喘，各种感染和IBD的风险增加相关[32-33]。多项研究发现，哮喘与围产期或婴儿期抗生素暴露有很强的相关性[34-35]。Stensballe等[36]研究发现母亲在怀孕后期使用抗生素会增加胎儿患哮喘的风险。另外，Hirsch等[35]研究发现7岁以下接触三个或更多疗程的抗生素会增加食物过敏的概率，其中包括对牛奶的过敏。Patrick等[37]研究表明，1岁前减少抗生素使用能降低哮喘的发病率，1岁时肠道菌群α-多样性增加，可使5岁时患哮喘的风险降低，所以减少抗生素使用可能通过作用于肠道菌群以发挥对哮喘的保护性作用。

3 总结和展望

抗生素是医学上最伟大的发现之一，其在降低传染病死亡率方面起着非常重要的作用。然而，由于抗生素的多重益处，抗生素在生活及临床中被广泛使用，甚至滥用，特别是在儿科人群以及食品工业中。但必须引起我们注意的是抗生素长期使用也会带来负面影响，特别是儿童早期使用抗生素，会对肠道菌群的组成产生重大影响。虽然不同类型和剂量的抗生素有差异，但也有一些共同的效应，肠道菌群的改变在抗生素暴露后可持续数周至数月，最常见的影响是物种多样性的急剧下降，变形杆菌数量的显著增加。研究还强调了不同抗生素对肠道菌群组成及其所致菌群失调严重程度不同，因此临床中使用抗生素需要谨慎，合理使用抗生素。综合肠道菌群、抗生素和疾病之间的相互联系，抗菌治疗的同时可能通过肠道菌群来引起各种疾病的发生，包括代谢疾病、自身免疫疾病及神经精神疾病等。然而，鉴于对抗生素治疗的分类学、新陈代谢及免疫调节效应的远期影响还远未被人类认知，对肠道菌群的干预具有巨大的预防和治疗潜力，因此需要我们进一步研究抗生素对肠道菌群的利弊作用。