陈易欣，周芳芳，罗 群

(1.宁波大学医学院，浙江 宁波 315211； 2.中国科学院大学宁波华美医院 肾内科，浙江 宁波 315010)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是临床常见的急危重症，病死率高，预后不良[1-2]。目前AKI尚无特效药物治疗，早期识别和尽早规范治疗是改善患者预后的关键[3-4]。然而，AKI患者分散在临床各科，非肾科医生对AKI的风险因素及早期表现不熟悉，可能导致发现不及时及治疗不充分[5]。为了提高诊疗质量和改善患者预后，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)建议采用一组简单明了、基于证据的AKI集束化治疗(care bundle)[6]。近年来，AKI集束化治疗在临床实践中不断应用发展，特别是与电子预警和新型生物标志物等早期诊断工具结合，指导AKI早期识别后的规范化治疗，在提高诊疗可靠性和改善患者预后方面取得了一些进展。因此，本文综述AKI集束化治疗的发展，特别是与电子预警和新型生物标志物联合应用的研究进展。

1 AKI集束化治疗的背景

1.1AKI发病率高，预后不良 近年来，AKI的发病率呈总体上升趋势。据统计全球每年大约有1 300万AKI患者，其中约170万死于AKI及其并发症，重症患者中AKI的发病率高达57.3%[3, 7]。越来越多证据表明AKI增加慢性肾脏病、终末期肾脏病、心血管事件等长期不良预后风险，进一步加重医疗资源消耗[2, 4]。我国2013年的流行病学调查显示全国AKI患者有290万例，花费130亿美元，死亡70万例，揭示我国AKI巨大的疾病负担[8]。

1.2AKI诊疗差异明显，缺乏有效防治策略 AKI是一种复杂的临床综合征，常常由多种病因共同导致，但及时采取优化液体管理、停用肾毒性药物和适当的肾脏替代治疗等支持治疗，可以明显改善患者预后[9]。然而，由于AKI患者分散在临床各科，不同学科对AKI的认识及处理存在差异，诊疗中可能存在病史评估不充分，尿量和肌酐监测不足，可逆因素关注不足，并发症处理不当，没有及时转诊等问题，影响AKI的防治效果[5,10]。目前AKI尚无特效药物治疗，心房钠尿肽、非诺多泮、他汀类药物等已被证实不能有效改善AKI患者预后[11]。因此，规范早期支持治疗是改善AKI患者预后的重要环节。

1.3集束化治疗在其他急危重症的有效实施 集束化治疗是指为了改进治疗过程及患者预后，所采用的一组简单明了、基于证据的治疗手段；通常由3～5种干预措施组成，每种干预措施相互独立，组合实施能最大限度地改善患者预后。特别适用病情危重、时间紧迫的急危重症患者，可以指导医护人员短时间内提供最佳实践治疗，其有效性已在脓毒症、呼吸机相关肺炎、导管相关性血流感染等患者中得到证实[12]。因此，2012年KDIGO指南建议采用AKI集束化治疗，建议AKI所有分期的患者都应该优先考虑停用肾毒性药物、优化容量、监测血流动力学、监测血肌酐和尿量、控制血糖和慎用造影剂等防治措施纠正可逆性病因和避免进一步损伤[6, 13]。

2 AKI集束化治疗的临床应用

近年来，AKI集束化治疗逐步应用于临床，经过多学科团队协作、教育培训和审查反馈等质量改进过程，在提高诊疗可靠性和改善患者预后方面取得了一些进展。Forde等[14]最早将AKI集束化治疗引入外科病房，设计了包含5种干预措施的简单表单(药物审查、升高血压、液体平衡、尿液分析和排除梗阻)。经过4周的教育培训和审查反馈，发现引入表单3个月后AKI的识别率从31%提高到100%，AKI治疗的依从性从20%提高到67%，并且结果可向院内其他内外科室推广。随后，Tsui等[15]在急诊科实施了AKI集束化治疗，辅助宣传教育，结果显示基线肌酐记录，评估和优化容量，尿液分析，避免和调整肾毒性药物等诊断和治疗过程显著改善，ICU转入需求和住院时间明显减少。最近20年，随着电子预警系统和AKI损伤标志物等早期诊断工具的进展，AKI集束化治疗进一步与早期识别联合应用，规范从预警到治疗的全过程，有望最终改善患者预后。

2.1电子预警联合AKI集束化治疗 随着电子病历和临床信息系统的发展，第15届急性透析质量倡议组(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)会议提出构建AKI电子预警系统，即通过电子系统监测血肌酐或尿量，达到AKI的诊断分期标准后发出警报，提醒临床医生尽早启动干预[16]。虽然电子警报有助于AKI的早期识别，但对临床医生治疗行为和患者预后的影响有限[17-18]。因此，有研究者将警报系统与集束化治疗结合，警报通知临床医生的同时在电子病历中加载集束化治疗表单，指导临床医生完成病史评估、诊断和初始治疗(优化容量；避免肾毒性药物；处理并发症和调整药物剂量)等步骤。

例如，Kolhe等[19]在英国一家三级医院构建了电子预警联合集束化治疗系统，对电子系统识别的2 500例AKI事件分析发现，引入警报后集束化治疗的依从性增加了10倍，且那些在24小时内完成集束化治疗的患者比延迟或未完成的患者，AKI进展以及死亡风险显著降低，生存优势可持续134天。此后的系列研究，同样发现集束化治疗联合电子预警的综合干预可以改善治疗过程，降低病死率和减少住院时间[20-22]。Selby等[23]报道的一项多中心、实用性、阶梯设计整群随机试验显示，对24 059例AKI采取多层次的干预措施(包括AKI电子预警、AKI集束化治疗和教育培训)，发现综合干预并未降低30天病死率，但减少了住院时间和AKI持续时间，并且改善了包括AKI识别、优化药物治疗和液体评估在内的诊疗过程。可见，在电子预警识别AKI后提供简单的治疗建议可能改善住院患者预后，但上述的临床证据大多来自观察研究，尚不清楚这些诊疗质量的改善能否转化为更好的长期结果。

2.2生物标志物指导的AKI集束化治疗 目前AKI的临床诊断或电子预警主要参考KDIGO肌酐和尿量标准，但肌酐和尿量在AKI发病早期并不敏感，不能及时准确地反映肾功能。因此，研究者们一直致力于寻找更加敏感特异的早期诊断生物标志物，以期在AKI风险或损伤早期阶段进行干预。细胞周期调控元件基质金属蛋白酶抑制剂2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein-7，IGFBP-7)是近年来最受关注的二代标志物，美国食品药品监督局(FDA)证实尿液中两者的浓度乘积>0.3，预测12小时后进展为中重度AKI的敏感性高达92%[24]。最近两项来自德国的单中心随机对照研究，根据尿液中TIMP-2和IGFBP-7浓度乘积对围手术期患者进行AKI风险分层，高风险患者随机接受AKI集束化治疗或常规治疗。如Meersch等[25]对心脏手术后TIMP-2×IGFBP-7>0.3的患者随机进行AKI集束化治疗(包括优化容量状态和血流动力学、避免肾毒性药物和预防高血糖)或常规治疗。结果显示与常规治疗组相比，集束化治疗组72小时后AKI发生率和中重度AKI的比例显著下降，同时患者具有更稳定的血流动力学参数，更低的高糖血症比例和肾毒性药物使用率。Göcze等[26]采用类似的方法在腹部手术后患者中发现，集束化治疗能降低AKI患者的严重程度，显著减少ICU及总住院时间。同样，国内王晶晶等[27]通过另一个可能预测AKI的生物标志物----尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein，NGAL)，早期识别脓毒症AKI高风险患者后进行集束化治疗，发现患者ICU住院时间缩短，肾功能恢复率提高，但对患者的病死率没有影响。目前新型生物标志物指导的AKI集束化治疗，主要针对特定的AKI风险人群(如心脏大手术、腹部大手术、脓毒症等)，且都为单中心、小样本试验，需要更大规模的多中心研究支持。

3 AKI集束化治疗的不足和展望

3.1内容不确定 由于AKI病因复杂，分散于临床各科以及缺乏高质量的循证推荐，目前AKI集束化治疗尚无统一的方案，不同中心制定的干预措施数量、形式和实施细则不尽相同，但核心内容与KDIGO建议一致，主要包括优化容量、避免肾毒性药物和明确病因[28-29]。最近报道人工智能可提前48小时预测AKI[30]，未来有望结合更多患者特征改善AKI亚型分层，提供更加个体化的集束化治疗建议。其他正在进行研究的防治措施如远端缺血预处理、重组碱性磷酸酶等也可能是未来AKI集束化治疗的重要组成[31]。

3.2依从性不高 经过教育培训、审查反馈等质量改进过程，AKI集束化治疗的依从性有所提高，但仍达不到95%依从性的目标。一方面可能是医护人员对各项干预措施的认可程度不同[32]，研究发现鼓励肾科专家、医生、护士、药剂师等多学科成员参与方案制定可以推进复杂干预实施[33]。另一方面也与增加日常工作负担有关[32]，未来通过整合人工智能和临床决策支持系统等电子系统支持AKI管理过程，有望减轻工作负荷。

3.3研究方法复杂 不同于一般的干预措施直接影响患者预后，集束化治疗包含多种干预措施主要通过影响医护人员的行为，最终影响患者预后。因此，集束化治疗的研究较一般研究复杂。为了更好地落实AKI集束化治疗的研究，第22届ADQI会议从结构、过程、结果3个层面提出了AKI防治的不同质控指标[34]，相信质控指标的确定有助于规范未来的研究。

AKI早期诊断和规范治疗是临床医师面临的重大挑战。在缺乏特效防治措施的情况下，基于KDIGO指南的AKI集束化治疗有望规范不同学科AKI诊断和治疗过程，尤其与电子预警和新型生物标志物等早期诊断工具联合应用，在AKI风险阶段或发生早期指导临床医生合理地干预，对改善AKI患者结局有一定益处。但目前的证据大多来自单中心观察研究，需要更多大样本多中心随机试验的支持。另外，如何有效制定和实施推广AKI集束化治疗也需要进一步实践指导落实。