金 晖, 刘尚全

(安徽医科大学第三附属医院合肥市第一人民医院 内分泌科, 安徽 合肥 230000)

胆红素为血红素分解代谢的最终产物，在既往常常被归类为一种破坏性废物而不被重视，但在近些年的研究中认为，它是较强的内源性抗氧化物，具有减轻氧化应激、压制炎症反应、改善糖类及脂质代谢等多种生理作用[1]。2型糖尿病最常见死亡原因为大血管的相关并发症，其病理生理根本体现在动脉的粥样硬化。由于长期三大营养物质代谢紊乱，机体持续处于慢性高血糖状态，使得2型糖尿病患者较正常人出现动脉粥样硬化伴斑块形成的概率更高，时间更早，程度更严重。因此，探究动脉斑块形成相关因素就显得极为重要。本研究以颈动脉是否形成斑块为例，探讨血清胆红素水平与斑块发生的相关性，了解与颈动脉斑块相关的危险因素、保护因素，期望能够更为有效的协助临床预防和改善糖尿病患者血管并发症的发生和进展。

1 资料与方法

1.1病例选择 2010年1月至2016年12月安徽医科大学第三附属医院(即合肥市第一人民医院)内分泌科住院的2型糖尿病患者952例，男503例(52.8%)，女449例(47.2%)，血管彩色超声明确诊断存在颈动脉斑块者426例(定义为斑块组)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：符合1999年世界卫生组织(WHO)的2型糖尿病诊断标准[2]；年龄30～70岁；血清总胆红素(Total Bilirubin, TBIL)水平在正常参考值范围(2.0～20.4 μmol/L)；完善颈动脉多普勒超声检查(双侧)且病史资料完整。排除标准：妊娠、哺乳期的妇女；糖尿病急性并发症(如糖尿病性酮症酸中毒、高渗性状态等)；合并急性感染性疾病(血清C反应蛋白>10 mg/L的患者)、严重肝功能不全[丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartic Acid Aminotransferase, AST)]≥正常值上限两倍(80 U/L)、肾功能不全[血肌酐(Scr)>115 μmol/L或24小时尿蛋白定量>3.0 g]、心功能不全，严重血脂异常[三酰甘油(TG)>5.65 mmol/L或总胆固醇(TC)>7.50 mmol/L]；恶性肿瘤、电解质代谢严重紊乱；其他内分泌疾病。

1.3研究方法 收集患者的基本资料，包括性别、年龄、病程、吸烟饮酒史、糖尿病家族史、合并高血压病史，计算体重指数(Body Mass Index, BMI)。于入院后次日早晨抽取空腹静脉血，检测TBIL、直接胆红素(Direct Bilirubin, DBIL)、间接胆红素(Indirect Bilirubin, IBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、ALT、AST、尿素氮(Urea)、Scr、TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、静脉血浆空腹葡萄糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。所有检测均由合肥市一院检验科专科医生按照相关检测流程进行操作。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组BMI、饮酒史、糖尿病家族史、ALB、DBIL、ALT、AST、Urea、TG、HDL-C、Hb、HbA1c、FPG比较差异无统计学意义(P>0.05)。与无斑块组相比，斑块组男性更多、年龄更大、病史更长、伴有吸烟及高血压病史的更多、TBIL及IBIL水平更低、Scr值更高、CHO及LDL-C水平更高(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.22型糖尿病患者发生颈动脉斑块危险因素分析 以2型糖尿病患者是否存在颈动脉斑块为应变量，以性别、年龄、病程、吸烟、高血压病史、TBIL、IBIL、Scr、CHO以及LDL-C为自变量，进行Logistic逐步回归分析，校正混杂因素后得出：男性、高龄、病史长、吸烟为形成颈动脉斑块的独立危险因素，IBIL为血管保护性因素(P均<0.05)，见表2。

3 讨 论

本研究显示，2型糖尿病患者符合以下4点者，颈动脉发生斑块的可能较大，分别为：男性、高龄、2型糖尿病病史多年、吸烟多年。除此之外，当血清TBIL水平检测正常时，IBIL检测值越低，颈动脉斑块的形成风险越高。

胆红素在体内之所以认为具有抗氧化性，其原理主要在于其分子水平上含有氢键，使C10位上的氢原子暴露充分易于活化。结合相关文献，当下考虑胆红素对机体的保护概括起来可能是以下两个方面：①抗氧化、抗炎作用：胆红素水平与氧化应激水平、C反应蛋白呈负相关，与抗氧化酶水平呈正相关[3-4]。②改善血管内皮功能：较高水平的胆红素与依赖内皮性的血管舒张明显相关[5]。

在一般人群中，胆红素浓度降低与中风和外周血管疾病、冠状动脉性疾病、肥胖症的发生率有关[6-7]。国外报告曾证实血清胆红素浓度与全因死亡率呈负相关，这表明胆红素可以保护人类健康，是反映健康和预防疾病的一项重要的血清标志物[8]。Chen等[9]通过研究得出相似观点，认为在无症状糖尿病患者中，血清胆红素浓度与心血管死亡事件及全因死亡的发生风险呈负相关。胆红素作为有效的内源性抗氧化剂，应激反应发生时，生理浓度下升高的血清胆红素对心血管系统有保护作用[10]。一项大型队列研究中显示TBIL浓度与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病风险呈“U”型关系，提示在心血管疾病中TBIL处于正常范围内有保护作用，在相对较高范围内则有害[11]。在本次研究中首先限定了TBIL水平于正常生理浓度参考范围内，而后进行的相关因素比较。

在2型糖尿病人群中，多项研究表明，血清TBIL水平与糖尿病心血管自主神经病变、糖尿病视网膜病变呈负相关[12-15]。正常范围内的血清TBIL水平降低与糖尿病性周围神经病、颈动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化性病变、左心室中心性重构的发生相关[16-19]。Yang等[20]在一项前瞻性队列研究中得出在空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)的患者中，低浓度TBIL与患2型糖尿病风险显著增加有关。针对新发2型糖尿病患者，韩国同样进行了一项队列研究，结果显示血清TBIL对韩国成年人新发2型糖尿病起保护作用，且对IFT和IGT的新发2型糖尿病人群也是有利的[21]。除此之外，较低的血清TBIL浓度还可能与孕妇的妊娠糖尿病患病率较高有关，胆红素水平可以辅助性的评估妊娠期糖尿病[22-24]。Inoguchi等[25]认为低血清胆红素水平是老年糖尿病患者日常生活活动(ADL)残疾的有力预测生物标志物，且TBIL是老年糖尿病性肾病起病及进展过程中的保护因素，需加以重视[26]。综上，胆红素水平不论在一般人群还是糖尿病人群、处于何种生理状态、介于怎样的年龄阶层、是否为新发糖尿病，都有其实用意义，在临床上应予以积极动态观察。

胆红素可分为DBIL与IBIL两种形式，本研究得出血清IBIL与颈动脉斑块形成风险独立负相关，而关于DBIL，则有学者认为其是颈动脉内膜中层厚度增厚的一项独立危险因素，考虑可能是因为DBIL水溶性较高，与ALB结合不紧密，从而更易脱落，再与体内其他靶器官或靶分子结合发挥作用[27]。胆红素的抗氧化保护作用还可能存在性别差异[28]。结合本次研究结果，男性较女性更易形成颈动脉斑块，是否存在男性体内血清胆红素抗氧化作用较差或作用较强但胆红素含量较低的可能，笔者认为可以进一步完善这方面的研究。大多数学者认为胆红素水平与疾病发生风险或发病严重程度呈负相关，但也有研究得出有无血管病变的糖尿病患者之间胆红素水平差异显著，却无明显相关，其认为胆红素浓度的下降也许并不会造成血管性病变，而是其作为内源性抗氧化剂消耗过多，为抗氧化应激能力增强所产生的结果[29]。

本次研究的不足在于研究性质为回顾性研究，不能完全避免发生偏倚，不可控及干扰因素可能较多，需要进一步完善横断面、前瞻性研究。另外此次纳入研究的对象为住院的2型糖尿病患者，不能排除住院本身这一应激因素是否对患者产生影响，故当前得到的结果可能不适用于非住院2型糖尿病患者。

总之，本研究初步发现血清TBIL含量处于生理范围时，血清IBIL含量与颈动脉斑块的发生风险呈独立负相关。因此胆红素应该成为糖尿病患者日常管理和随访的一部分，在得到血清TBIL结果正常时，亦需注意IBIL水平，针对其值相对偏低的2型糖尿病人群，将更需要重点筛查糖尿病大血管并发症，以便早期发现加以干预。