张 彬，刘文涛，李新志，杨 利，孔祥雨

（山东省药学科学院 山东省化药重点实验室，山东 济南 250101）

他达拉非，化学名为：(6R,12aR)-6-(1, 3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮，分子式：C22H19N3O4，相对分子质量：389.41。起初由葛兰素史克公司[1]研发，随后被转让给美国艾科斯（ICOS）公司，后经ICOS公司与礼来公司联合开发，并于2003年11月经美国药品食品监督管理局（FDA）批准上市。他达拉非是 FDA 和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的唯一长效5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5），其半衰期为17.5 h，比西地那非长[2]，持续时间久，使用剂量小，心血管安全性好，不会增加心血管疾病的风险，具有良好的安全性和耐受性[3]。其适应症除勃起功能障碍（ED）外，分别于2009年5月和2011年10月经FDA批准用于治疗肺动脉高压[4-5]和良性前列腺增生[6]。此外，他达拉非还用于急性缺氧性肺血管收缩[7]和减少内脏脂肪蓄积[8]。2013年开始，他达拉非在销售额上超过西地那非，2015年实现23亿美元销售额，在市场份额和净销售额上全面超越其主要竞争对手，成为ED市场遥遥领先的全球领导者[9]。

他达拉非的合成需经与甲胺水溶液的环合反应[10]，质量控制研究中发现4类与甲胺有关的杂质，包括杂质I（(6R, 12aR)-6-(1, 3-苯并间二氧戊环-5-基)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮），杂质II（(6R, 12aR)-6-(1, 3-苯并间二氧戊环-5-基)-2-乙基-2, 3, 6, 7, 12,12a-六氢化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1,4-二酮），杂质III（(6R,12aR)-6-(1, 3-苯并间二氧戊环-5-基)-2-氨基-2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氢化吡嗪并[1’, 2’: 1, 6]-吡啶并[3, 4-b]吲哚-1, 4-二酮），杂质IV（(1R, 3R)-1-(1, 3-苯并二恶茂-5-基)-2-(2-(二甲氨基)乙酰基)-2, 3, 4, 9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸甲酯），这是由于甲胺的工业制备过程中不可避免地会含有其他氨类化合物，这些化合物不容易被检测出来，而且会与环合之前的他达拉非中间体发生反应，从而在他达拉非原料药中引入这4种杂质。……