袁 红， 王星海， 张 菁

多重耐药革兰阳性菌是致细菌性感染的重要病原菌之一，其感染具有高发病率和高病死率。临床最为关注的革兰阳性病原菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）和耐万古霉素肠球菌（VRE）。当前治疗上述耐药菌感染的抗菌药物，包括糖肽类、唑烷酮类等多种药物已用于临床，然而既安全又有效的抗菌药物仍未能满足临床需求。

1 康替唑胺的设计与筛选

图1 三种唑烷酮类化合物的化学结构

表1 三种唑烷酮类化合物体外抗菌活性和安全性对比（mg/L）

表1 三种唑烷酮类化合物体外抗菌活性和安全性对比（mg/L）

抗菌药物MIC90 （MRSA）CD34+ 抑制IC50 MAO-A 抑制IC50利奈唑胺 1 6.3～7.9 4.1～4.9特地唑胺 0.5 0.2 1.8康替唑胺 0.5 15.7 12.3

2 作用机制

细菌蛋白质合成包括起始、延长及终止阶段，其中，起始阶段需由70S亚基/30S亚基、mRNA及起始型甲酰蛋氨酸tRNA（tRNAfMet）形成的复合物参与。不同于传统的肽酰转移酶抑制剂，唑烷酮类与50S亚基结合，从而抑制起始复合物的形成，而不直接阻碍tRNAfMet的形成[7]，这一特殊的作用机制，使唑烷酮类不会与其他抗菌药物发生交叉耐药现象[5]。

从利奈唑胺与金黄色葡萄球菌核糖体结合的单晶结构可以看出[10]，利奈唑胺结构中苯环（B环）和唑烷酮环（A环）接近于平面结构。而康替唑胺结构与利奈唑胺的主要区别，在于B环A环的邻位引入了一个氟原子，氟原子具有比氢原子更大的体积和吸电子性，导致康替唑胺B环-A环的夹角要明显大于利奈唑胺，使得分子在空间上具有更大的折角。……