梁通，宋丽娟，王昀

（中国药科大学药物科学研究院, 江苏 南京 211198）

2003年，研究人员意外发现小分子化合物erastin靶向细胞的电压依赖性银离子通道2/3（voltage ependent anion-selective channel，VDAC2/3） 以 非 凋亡死亡形式选择性杀伤肿瘤细胞，这是铁死亡首次进入科研人员的视线[1]。直到2018年细胞死亡命名委员会（Nomenclature Committee Cell Death，NCCD）正式将铁死亡定义为新型细胞死亡，即胞内微环境扰动，铁依赖性的细胞程序化死亡[2]。通过电镜观察细胞肿胀、线粒体凝缩外膜破裂和嵴减少等超微结构变化，是判断铁死亡发生的金标准[3]。细胞死亡后向微环境中释放大量的脂质过氧化物产物，如丙二醛（malonaldehyde，MDA）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，4-HNE），显著增强肝氧化应激态[4]。

普遍认为脂肪变性、铁超载、氧化应激和线粒体功能失调等是促进非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）发生发展的重要原因。目前NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的转化机制不明，针对NASH的特效治疗药物尚未上市。临床治疗NASH采用运动减肥，并辅用吡格列酮、维生素E等药物缓解NASH病理表征，但不能完全逆转患者NASH表型[5]，NASH治疗亟待发现新的靶点。2019年日本Minoru Tanaka研究小组在胆碱缺乏同时补充乙硫氨酸的NASH模型小鼠身上发现，铁死亡是脂肪肝中最先发生的细胞死亡形式，特异性抑制肝细胞铁死亡，肝组织炎症几乎被完全抑制[6]。NASH患者临床检测结果显示血清铁蛋白和肝铁过载现象普遍存在[7]，而铁超载被认为是铁死亡发生的生化特征；同时，活性氧（reactive oxygen species，ROS）相关的氧化应激也是NASH发生发展的重要参与者，胞内的脂质代谢失衡导致ROS大量积蓄，是判断铁死亡发生的重要表征[8]。……