曹庆娟，张亚宁，李甜甜，杜娟娟

（清华大学药学院,生命有机磷化学教育部重点实验室，北京 100084）

双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）是指通过基因工程改造，能同时结合同一个或不同分子上的2个不同抗原表位的抗体。这种抗体分子因具有特异的“双靶向”功能，能和2个不同的表位或抗原结合，发挥同时结合2个靶点的叠加或协同作用，甚至可以创造新的基本治疗作用机制[1-5]。抗体工程的发展促进了大量新型BsAb的出现，彻底改革了用于药物和临床诊断的BsAb开发的思路，使研究人员能够依照需求来调节BsAb的大小、价态、柔性、半衰期和生物分布等[6-8]。

截至2021年8月，全球有百余种BsAb正处于临床试验阶段，并已有4种药物上市，分别为卡妥索单抗（catumaxomab）、博纳吐单抗（blinatumomab）、艾美赛珠单抗（emicizumab）和埃万妥单抗（amivantamab）。卡妥索单抗是2009年由欧盟药品监督管理局（European Medicines Agency，EMA）批准在欧洲上市的小鼠和大鼠嵌合的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）样BsAb，分别靶向T细胞上的分化簇3（cluster of differentiation 3，CD3）和上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM），用于治疗恶性腹水。鼠源抗体在人体内产生了较强的人抗鼠抗体反应和严重的不良反应（包括恶心、感染、腹部疼痛、肝功能异常等）[9-10]。由于上市后表现欠佳，卡妥索单抗曾于2017年停产退市。2020年6月，国家药品监督管理局药品审评中心批准了卡妥索单抗的临床试验（CTR20201246），适应证为伴腹膜转移的晚期胃癌，卡妥索单抗重新进入了审评程序。博纳吐单抗是2014年12月由美国FDA批准上市的双特异性T细胞衔接器（bispecific T cell engager，BiTE），相对分子质量约为55 000，由2个不同的单链可变区（single-chain variable fragment，scFv）通过柔性多肽串联而成，分别靶向T细胞的CD19和CD3，用于治疗B前体急性淋巴细胞白血病[11-13]。……