李凌木，唐海，郭叶，韩开林**

（1.内蒙古科技大学包头医学院药学院，内蒙古 包头014060；2.天士力控股集团有限公司研究院化学药品开发中心，天津300410）

1 组蛋白赖氨酸甲基转移酶

1.1 组蛋白赖氨酸甲基转移酶介绍

组蛋白甲基化转移酶（histone methyltransferase，HMT）的基因改变诱导了人类肿瘤疾病的发生，组蛋白赖氨酸甲基转移酶（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）作为HMT重要成员，与胚胎外层发育蛋白（embryonic ectoderm development，EED）、ZESTE12同源物1抑制因子2蛋白（suppressor of zeste 12，SUZ12）、人AE结合蛋白2（AE binding protein 2，AEBP2）和视网膜母细胞瘤相关蛋白46/48（retinoblastoma associated protein 46/48，RbAp46/48）构成了起始复合物——多梳蛋白复合体2（PRC2）的催化亚单位[1-3]，主要催化组蛋白H3上27位点赖氨酸（lysine 27 in histone H3，H3K27）甲基化，从而导致基因沉默[4]，其在控制参与调节细胞增殖分化方面扮演重要的角色（见图1）。最新研究表明EZH2还与抑癌基因和上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关基因如p16INK4a和上皮细胞钙黏蛋白基因的抑制有关[5]。据报道，EZH2的突变或过表达已在多种肿瘤中被发现，例如，在淋巴瘤中的功能获得性突变和过度表达。同时，在乳腺癌[6]、膀胱癌[7]、卵巢癌[8]、肝癌[9]、前列腺癌[10]、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤[11]、胶质母细胞瘤和儿童胶质瘤[12]等实体瘤中EZH2表达明显高于癌旁组织且与疾病进展和不良预后相关。相反在骨髓增生异常综合征（MDS）、MDS/骨髓增殖性疾病（MPN）、骨髓纤维化、急性髓细胞白血病（AML）和急性T-淋巴细胞白血病（T-ALL）中的EZH2功能丧失[13-16]。鉴于其在肿瘤发生和进展中的作用，EZH2已成为潜在的抗肿瘤治疗靶点[1,17]。

图1 起始复合物——多梳蛋白复合体2核心成分Figure 1 Core components of initiation complexpolycomb protein complex 2

1.2 组蛋白赖氨酸甲基转移酶致癌机制

在正常干细胞中，EZH2通过抑制谱系指定因子[18-20]来抑制分化，与非肿瘤细胞系相比，其在肿瘤干细胞（CSC）群体中表达水平更高，且必不可少[21]。……