张新宁 ，李学军 ，孟繁兴 ，陈路 ，武洋 ，高燕洁

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院脑病一科，北京 100078）

《黄帝内经·素问·逆调论》中有云“阳明者，胃脉也……阳明逆，不得从其道，故不得卧也”，强调了脾胃不和对睡眠的影响。《伤寒杂病论》云：“阳明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬则谵语。”中医理论中虽未明确提出“脑肠轴”这一概念，但千百年来对“脑肠相关”的描述不胜枚举，体现了古人对脑肠轴这一现代理念的智慧探索。

中医理论认为脑肠密切相关，上下相通、互相关联，在临床疾病辨证治疗过程中亦常常以整体为观念灵活辨证，应用上病下治、下病上治、通下治上等治疗法则治疗脑肠相关疾病，如应用化痰通腑法治疗痰热腑实证之中风、应用和胃安神法治疗脾胃不和之失眠、应用疏肝健脾法治疗肝郁脾虚之腹泻等。中医理论认为脑病可及肠，肠病可及脑，两者病理上息息相关，将脑肠相关理论应用到疾病辨证诊疗过程中，常常可收奇效。

西医将脑肠相关的现象称为“脑肠轴”，认为脑肠轴是中枢神经系统与肠神经系统之间的双向神经-内分泌网络，可密切联系消化系统和中枢神经系统，而“脑肠肽”则是这一网络中具有激素和神经递质双重作用的调控因子，在两个系统中均可发挥作用[1-2]。脑肠肽在两个系统间起着构建桥梁和调控系统功能的重要作用，是脑肠轴发挥其作用的核心要素。

脑肠肽是胃肠和神经系统双重分布小分子多肽类物质的统称，胆囊收缩素（CCK）作为目前研究最多、最透彻的脑肠肽之一，以胃肠激素及神经递质的作用形式在机体多种器官和组织发挥功能，影响人体的复杂生理及病理过程。1928年，Ivy和Oldberg最先从狗的胃肠黏膜发现了CCK，此后研究人员对其展开了广泛的研究。目前认为，CCK广泛存在于消化系统、神经系统及外周血液及组织中，既具有调节胃肠运动等一般胃肠激素的作用，又可以神经递质的形式在中枢神经系统发挥作用，并参与进食、记忆、疼痛、焦虑、抑郁等多种精神状态的调节，亦与啮齿类动物的社交和探索等高级行为密切相关[3]。

1 CCK的生物学特征

CCK主要由十二指肠及近端空肠的肠内分泌细胞（Ⅰ细胞）和大脑神经元[4]分泌释放。其生物活性片段由胆囊收缩素原酶解而成，在生物体内有多种存在形式[5]，包括 CCK-58，CCK-39，CCK-33，CCK-22、硫酸化的CCK-8和CCK-7、非硫酸化的CCK-8和 CCK-7、CCK-5、CCK-4等。由于 CCK 基因加工存在组织特异性，其在不同部位往往有不同的分子形式。在中枢神经系统，例如大脑皮质、纹状体、杏仁核、下丘脑和中脑等处，其活性形式以CCK-8为主（其余还有CCK-5/CCK-4等）[6]。同时CCK-8也是血液循环中CCK的主要形式[7]。而肠道中CCK则以大分子形式为主，98%存在于黏膜层，以CCK-33为主要形式。

目前认为，CCK主要通过靶细胞表面的受体发挥作用。CCK受体均属于G蛋白偶联的Ⅰ类家族，一般分为3类：CCK-A受体（CCK1R）、CCK-B受体（CCK2R）和胃泌素受体（GR）[8]，各类受体分布不同，其对不同形式的CCK亦有不同的亲和力，从而介导不同的生理病理反应。

2 CCK在消化系统的作用

胃肠道功能受神经、体液多种因素的调节，CCK是一种具有重要生物活性及功能的胃肠激素。CCK在胃肠道由Ⅰ细胞分泌后，存在于胃肠道黏膜组织中，主要发挥刺激胰液分泌和胆囊收缩、增强小肠和大肠运动、抑制胃排空、促进胰腺外分泌腺组织的生长、诱导饱腹感的产生等多种功能[9]。

2.1 对胃运动的调节 CCK能够使近端胃松弛，以增加胃的顺应性，从而抑制胃窦运动，使胃排空延缓。研究显示，给健康人静脉注射生理浓度的CCK可明显降低餐后1 h胃肌电活动幅度，不改变胃电慢波的频率，提示生理浓度的CCK可抑制餐后胃运动[10]。实验证实外源性及内源性CCK增加激活一氧化氮合酶，从而诱发胃电节律失常[11]。另外，CCK亦可抑制胃中蛋白和糖类的排空[12]。有学者研究认为CCK主要调节固体排空，而对液体排空无明显影响[13]。

2.2 对小肠运动的作用 CCK在小肠运动中，主要抑制近端十二指肠蠕动，促进远端十二指肠和空肠蠕动，兴奋回肠运动。在食物的刺激下，CCK大量释放从而在促进胆囊收缩的同时，引起oddi括约肌的舒张，以及胆汁排泄。CCK对小肠运动的调节机制尚不清楚，有研究认为CCK可直接兴奋小肠黏膜上的CCK-B受体而发挥作用[14]，亦有研究认为这一过程可能由神经介导作用所致，认为CCK可刺激位于迷走神经传入纤维上的CCK-B受体形成神经反射而调节小肠运动[15]。

2.3 对胆囊的作用 主要是诱导胆囊收缩。进食或给十二指肠内灌注脂类溶液均能使血浆CCK浓度急速升高及胆囊收缩，注射外源性CCK达餐后血液浓度时亦可引发胆囊收缩[16]。另有研究显示，胆囊结石患者的血浆CCK浓度显著高于健康对照者[17]，提示CCK在胆囊的生理病理中均发挥着重要作用。

2.4 对胰腺的作用 胰腺中CCK受体含量约为脑组织中的300倍，CCK可以有效促进胰淀粉酶、胰蛋白酶和胰蛋白酶原的合成释放，且能够增强胰酶的活性[18]。研究表明CCK诱导的急性胰腺炎可影响ICR小鼠的自由活动节律，且自由运转状态下不同相位造模时炎症轻重有明显的区别，这一发现为未来急性胰腺炎重症化趋势的病理机制研究提供了可能的线索[19]。另有学者通过对胰腺癌细胞株的生长调控，证实CCK对胰腺癌细胞的生长有促进作用，未来抑制或减少CCK可能是一种有效的治疗胰腺癌的策略[20]。

2.5 对肝脏的作用 Zhang等[21]研究发现CCK在小鼠肝脏缺血再灌注持续炎症反应中扮演着重要角色，其能够通过抑制核转录子-κB（NF-κB）、p38MAPK信号通路活化来保护肝脏免受缺血再灌注损伤，或可提示CCK在人类肝脏损伤保护中也发挥着重要作用。

2.6 对结肠的作用 Niederau等[22]研究发现CCK可直接作用于肠肌丛的神经元细胞和平滑肌细胞，也可通过刺激酪酪肽（PYY）与乙酰胆碱的释放促进远端结肠的运动。由此可见，CCK与结肠运动密切相关。

2.7 对直肠的作用 张化岭等[23]测定50例出口梗阻型（OOC）便秘患者的直肠管压力，并测定其中20例患者血清CCK水平与正常人做对照，结果发现直肠容量的感知能力与血清CCK水平呈负相关。这一结论或提示CCK在OOC的发病过程中发挥着重要作用。

除了对以上消化器官的影响，CCK还具有抑制食欲的作用。CCK能引起多种消化器官的生理活动，通过迷走神经感觉纤维束来控制食物的摄入量，通过肠内营养物质来调节食物的摄入量，从而引发饱感信号的产生。另外研究发现，腹部皮下注射非硫酸化CCK-8可以显著减少大鼠的膳食量并延长间隔时间，提示其在调节食物摄入中的重要作用[24]。此外，CCK还与多种消化系统疾病如肠易激综合征、功能性消化不良[25]等多种疾病密切相关，在消化系统中发挥着重要作用。

3 CCK在中枢神经系统的作用

中枢神经系统中的CCK主要作为神经递质或调质，与其他物质间相互联系、相互作用，在多种生理及疾病状态下共同发挥其复杂的生物效应。目前认为CCK能够改善神经生长的微环境，发挥对损伤神经保护和修复的作用，并可促进神经再生，是一种内源性的神经保护因子[26]。另有研究表明CCK对神经传导起着积极作用，CCK阳性神经元的传递速度明显快于CCK阴性神经元[27]。此外，CCK在疼痛缓解、焦虑调节、学习与记忆等多种高级智能活动中均发挥着重要作用[28]。

3.1 CCK对神经细胞的保护作用 谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性递质，生理条件下参与神经元之间的信息传递、学习、记忆等复杂过程，而在脑缺血、脑外伤及癫痫等疾病发生时，兴奋性氨基酸（主要为谷氨酸）大量释放并过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体会引起细胞内钙超载，从而导致神经元坏死。而近几年的研究表明，CCK及其类似物可以明显拮抗谷氨酸的神经毒性，从而减少神经元的坏死损伤。此外，有研究表明CCK-8能够抑制缺氧缺血细胞模型凋亡，减轻神经细胞损伤的程度从而发挥神经保护作用，其机制与促进神经生长因子（NGF）蛋白及NGF mRNA表达增加有关[29]。中枢神经系统CCK-8对局部脑缺血再灌注引起的脑皮质缺血中心区及半暗带一氧化氮水平的升高亦具有抑制作用，对正常脑皮质组织一氧化氮水平、一氧化氮合成酶（NOS）活性有上调作用，而丙谷胺可部分拮抗这一作用[30]，表明CCK对缺血缺氧神经元具有显著保护作用。

3.2 CCK可延缓神经细胞的老化 孙晓江等[31]研究发现，一定浓度的CCK-8加入无血清培养基作用一段时间后，可以减少神经细胞老化过程中的脂褐素，从而延缓实验性神经细胞的老化过程，随后发现CCK-8可以使细胞突起和微突起数量大大增加，并且可以延长突起存留时间，这可能与细胞质中脂褐素减少相关，因此推断CCK-8可以延缓神经细胞老化进程，对中、老龄细胞极为重要[32]，这或为治疗神经系统退行性疾病的研究提供新的思路。

3.3 CCK与疼痛缓解 CCK-8是目前为止发现的体内最强的抗阿片肽类物质，它对多种生理、病理性反应都有着重要作用。Farus等[33]研究发现，CCK可以通过应激作用诱发内源性阿片肽释放从而减轻抗伤害性反应。另大量的研究表明，外源性给予CCK拮抗物质可以抑制外源性阿片物质诱导产生的抗伤害性反应[34-35]。反之，阿片系统也能调控CCK的释放，如刺激阿片受体可以抑制CCK样物质释放[36]。因此，CCK可能作为阿片样物质的拮抗物发挥作用，并且内源性CCK释放以对抗阿片类物质的效应被认为是阿片类物质耐受和成瘾的机制之一，对疼痛相关疾病的研究有着重要意义。

3.4 CKK与焦虑恐慌 目前认为CCK具有调节焦虑的作用[37]。中脑导水管周围灰质（PAG）是防御行为的关键中脑结构，参与焦虑、恐慌，其背外侧区域参与主动防御行为，腹外侧区域参与被动防御行为。目前认为，含有CCK的神经元通路的刺激可能引起人类的恐慌反应，CCK的激活可能引发惊恐发作，而CCK拮抗剂可通过其对CCK-A受体的作用发挥抗焦虑作用[38]。Priscila等[39]在大鼠的中脑背外侧区和腹外侧区分别注入CCK-8，结果发现CCK注射到前者会产生焦虑行为，而注射到后者则会减少焦虑行为，提示了CCK在焦虑恐慌调节中的双重作用。

3.5 CCK与学习记忆 有研究对老年受试者和阿尔茨海默病患者检测大脑中CCK含量，发现其含量较年轻受试者显著减少，并通过实验研究认为CCK通过CCK-B受体在记忆、学习调节和压力回应中发挥重要的作用[40]。目前认为CCK通过CCK-B受体调节记忆过程可以在治疗老化或神经退行性疾病相关的注意、记忆障碍方面提供新的视角[41]。

4 CCK在消化系统和神经系统的共同作用及机制

以上对CCK在消化系统和神经系统的作用分别进行了总结，然而CCK作为一种典型的脑肠肽，其在消化系统和神经系统的作用并非相互独立的，而是生理病理密切关联的。脑肠中共同生成并存在的CCK等脑肠肽能够通过脑肠轴，调控神经和内分泌细胞、兴奋或抑制相关效应细胞，形成上下双向调节环路，调节人体中枢及胃肠功能，从而在多种疾病过程发挥作用。研究表明，帕金森病在早期即可出现胃肠功能障碍，很多患者会出现严重便秘，部分脑肠肽可能直接或间接影响胃肠功能障碍从而引发便秘，CCK是这一机制中的关键激素，且CCK等脑肠肽的变化水平与帕金森病的严重程度具有一定相关性，其水平的改变可能是由帕金森病导致分泌脑肠肽的中枢神经系统变性和（或）肠道神经丛病理性核蛋白形成影响脑肠肽的分泌导致[42]。

临床发现，众多焦虑抑郁患者可伴发便秘或者慢性腹泻，焦虑、抑郁可以通过多种途径与便秘、腹泻相互影响，这可能与CCK等脑肠肽通过脑肠轴及大脑皮质影响下丘脑及自主神经功能系统，从而进一步影响胃肠道动力学及内脏敏感性，同时内脏刺激的感觉反应也可影响到大脑情绪和情感区域的变化[43]；急性或持续存在的心理社会应激可诱发或加重功能性消化不良症状，而且对其治疗效果也有一定程度的影响，应激诱导的CCK等脑肠肽的变化引起十二指肠黏膜通透性改变和低度炎症可能参与这一过程[44]；在急性缺血性卒中发病过程中，临床常见患者除肢体活动不利等神经功能缺损症状之外，还常伴随腹胀、便秘等胃肠道症状，这与脑梗死急性期CCK应激性升高作用于孤束核内的胃肠神经元，在延髓水平调节胃肠功能密切相关[45]。由此可见，CCK可通过脑肠轴将各种因素联系起来协调发挥作用，不断通过外部刺激及人类思维情感变化等，影响胃肠感觉、运动、分泌，同时胃肠活动又反过来作用于中枢的感觉、情绪和行为功能等，形成两个系统间的双向反馈调节机制。

5 CCK在中医脑肠相关疾病临床研究中的应用

近年来以CCK等脑肠肽为实验指标探索中医药治疗各类脑肠疾病作用机制的研究亦逐渐增多。研究表明温胆汤可以显著改善痰食内扰型不寐患者症状，其机制可能与降低血清中CCK水平相关[46]；逍遥散可以通过脑肠肽的中枢-外周调节机制下调肝郁脾虚证模型组大鼠十二指肠和下丘脑CCK，改善其失衡状态，从而在调节情志变化的同时减轻胃肠道症状[47]；应用“调神畅情三六九针法”针刺PD伴便秘模型大鼠，可以显著降低PD模型大鼠脑组织及血清中的CCK含量，并明显改善大鼠的行为学表现[48]；腹部推拿通过改善便秘型肠易激综合征患者中枢神经环路致敏化和CCK等脑肠肽表达从而有效调控脑肠互动途径以治疗便秘型肠易激综合征[49]；疏肝健脾活血方能够调节肝郁脾虚证功能性消化不良大鼠CCK等脑肠肽的表达，且活血中药对CCK表达具有明显调节作用[50]。CCK在中医临床研究中应用逐渐广泛，可能为揭示中医药治疗相关疾病的机制提供思路。

6 结语

CCK作为一种典型的脑肠肽，在神经系统和消化系统双重分布，在外周和中枢广泛地调节在胃肠道活动与中枢功能，其通过脑肠轴将两个系统密切联系、相互沟通，发挥其独特作用。当然，CCK只是众多脑肠肽之一，现有研究提示多种脑肠肽共同参与脑肠轴这一复杂神经-内分泌网络的运转，参与人体多种病生理活动。近年来关于脑肠轴及脑肠肽在实验室和临床的相关研究愈来愈受到人们的关注，未来脑肠肽将进一步揭示中医药在神经系统和消化系统的联合作用及相关机制，为中医药应用及发展提供客观依据，利用脑肠轴理论治疗神经系统及消化系统疾病亦将大有可为。