潘粤勇，陈兴贵 综述 吴华 审校

1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524000；

2.广东医科大学附属医院肿瘤中心，广东 湛江 524000

结外NK/T 细胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKL)是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)[1]，好发于亚洲及拉丁美洲等地区，约占东亚地区外周T 细胞淋巴瘤(NHL)的12%，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～10%[2]。其在我国发病率占外周T 细胞淋巴瘤的1/3，是外周T细胞淋巴瘤最常见亚型[3]，成人为主，男性较女性多见。大多数ENKL(60%～90%)起源于鼻腔、鼻咽、腭部及咽喉部等上呼吸道[4]，超过70%的患者在确诊时表现为早期疾病。以鼻和面部中线部位进行性破坏性病变为特征[4]，主要表现为鼻塞、鼻出血以及发热等B 症状，晚期患者依据转移部位有不同的表现。早期上呼吸道NK/T 细胞淋巴瘤(early-stage upper respiratory tract NK/T cell lymphoma，EURTNKTCL)患者因部位特殊，以及其生物学行为、预后及治疗与其他部位NK/T 细胞淋巴瘤有较大差别，目前该疾病的最佳治疗策略尚未完全确定。近年来，早期上呼吸道NK/T 细胞淋巴瘤诊疗取得了较大的进展，本文对近年研究进展进行综述。

1 风险分层及分期

在CHOP 方案时代开发的预后模型已经过时，目前列线图简化风险指数(NRI)[5-6]模型和NK/T 细胞淋巴瘤的预后指数(PINK)[7]已被开发用于接受非蒽环类药物治疗患者的风险评估。PINK只考虑了临床危险因素(年龄＞60岁，Ⅲ/Ⅳ期疾病，远处淋巴结受累，以及非鼻型疾病)，而没考虑其他指标，预后评估不足。NRI考虑危险因素包括：年龄＞60岁，Ann Arbor Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期疾病，ECOG评分≥2分，LDH升高及局部超腔侵犯(PTⅠ)，包括了临床及实验室指标。NRI 将早期NKTCL分为早期低危、中低危、中高危和高危四个组，研究证明其更好指导早期患者的风险分层治疗[5-6]。

对于上呼吸道NK/T 细胞淋巴瘤，既往常用的分期系统为Ann Arbor 分期系统，但该分期系统是针对霍奇金淋巴瘤开发的，对于预测结外上呼吸道NK/T细胞淋巴瘤效果欠佳。HONG等[8]提出了ENKTCL的全新分期系统(CA)，具体为：Ⅰ期，病变局限在鼻腔或鼻咽，无局部侵犯和淋巴结受累；Ⅱ期，非鼻型病变，或病变局限在鼻腔或鼻咽，但伴有局部侵犯而无淋巴结受累；Ⅲ期，病变伴有局部淋巴结受累；Ⅳ期，非局部淋巴结受累，或者受累淋巴结位于膈肌两侧，或广泛播散性病变。该研究改变了结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的分期系统及预后分层，更好指导结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的分层治疗。

2 治疗

早期NKTCL单纯化疗达到完全缓解(CR)，复发率高，总生存率较综合治疗组显著降低，目前采用综合治疗[9]。有关早期NKTCL的研究主要是小样本的1/2期临床研究，被广泛接受的方法是根据NRI进行危险分层治疗。无任何危险因素Ⅰ期患者，单纯放疗治疗和放疗联合化疗治疗效果相似，单纯放疗、化疗后放疗、放疗后化疗的5 年生存率分别为88.8%、86.3%、86.9% (P=0.972)[10]；其余早期病例(包括Ⅰ期伴有危险因素及Ⅱ期)采用化疗联合放疗方案，单纯放疗或化疗都存在较高的复发风险。目前放疗采用扩大野放疗，疗效明显提高[10]。

2.1 放射治疗 放射剂量研究进展 NKTCL 细胞对放疗敏感。YANG 等[10]研究发现，随放疗剂量提高到50～52 Gy，局部区域复发、疾病进展及死亡风险均逐渐降低，并首次证明50 Gy 为最佳放疗剂量。在同步放化疗(CCRT)环境中，根据联合化疗方案的强度，放疗剂量不同(40～54 Gy)[11-12]。在序贯放化疗中放疗剂量通常和单纯放疗一样。在强化化疗后获得CR的患者中也探索了较低剂量的放疗(40～45 Gy)[13]。目前最新2020 年CSCO 指南早期患者推荐根治剂量为≥50 Gy，然而联合化疗者最佳放疗剂量仍未明确，尤其化疗CR后是否可降低放疗剂量减少相关毒性有待进一步临床研究证实。

2.2 化学治疗 早期针对其他侵袭性淋巴瘤开发的含蒽环类药物(CHOP 或CHOP 样)方案效果通常很差，不应用于NKTCL，因为NKTCL 细胞上表达多重耐药(MDR)P-糖蛋白[14]。目前治疗NKTCL的一个重要进展是使用L-天冬酰胺酶[14]。当体外用L-天冬酰胺酶处理时，NKTCL 肿瘤细胞迅速发生凋亡[15]。临床上，L-天冬酰胺酶在复发/难治性NKTCL 中亦显示出显著的单药活性[14]。目前，L-天冬酰胺酶或其聚乙二醇化形式(培门冬酶)被认为是NKTCL 有效治疗方案中不可缺少的组成部分。

3 治疗模式研究进展

3.1 同步放化疗 一项日本1/2期多中心研究对33 例患者进行了同步放射治疗(50 Gy)和三个周期的DeVIC 方案化疗(地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂)进行评估[16]。CR 率为75%，总缓解率(ORR)为78%。中位随访68 个月，5 年OS 和无进展生存率(PFS)分别为73%和67%。3～4 级白细胞减少、中性粒细胞减少较为常见，1/3的患者出现3度放射性口腔黏膜炎。在另一项韩国2 期试验中，30 例患者同时接受放射治疗(40 Gy)和顺铂[30 mg/(m2·周)]，然后进行3个周期的VIPD方案(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松)巩固治疗[17]。CR 和ORR 分别为80%和83.3%。3 年OS 和PFS 分别为86%和85%。在VIPD方案化疗期间发生了2例与治疗相关的死亡，3～4级血液学毒性发生率较高。在一项中国2 期试验中，32 例新诊断的IE～IIE期鼻腔ENKTL患者同时接受放射治疗(56 Gy)和顺铂[30 mg/(m2·周)]同步化疗，然后进行3个周期的GDP方案(吉西他滨、地塞米松和顺铂)巩固治疗[18]。所有患者都完成了同步放化疗，结果100%有效，包括24 个完全应答和8 个部分应答。同步放化疗后CR率为75.0%(即32个应答中有24个应答)。32名患者中有28名完成了计划的3个GDP周期，而4例患者没有完成，因为他们退出试验(n=1)或因为感染(n=3)。总有效率为90.6%(即32个应答中29个)，CR率为84.4%(即32个应答中27个)。有2例患者在CCRT期间出现3 级恶心，而30 例患者中有13 例出现了4 级中性粒细胞减少症，6 例患者出现4 级血小板减少症，1 例患者死于革兰氏阳性脓毒症，考虑可能与疾病进展有关。3 年OS 和PFS 估计分别为87.50%和84.38%。同步放化疗毒副作用明显，口腔黏膜炎发生率较高，容易影响患者的营养摄入及依从性。同期放化疗对早期上呼吸道NK/T 细胞淋巴瘤效果确切；然而同期放化疗中的最佳的放射治疗剂量仍有待进一步临床研究证实。同期放化疗有可能增加治疗相关性毒性(如口腔黏膜放射性炎症、骨髓抑制等)，且无法评估化疗对患者的疗效。该方法在老年患者中需慎重考虑。

3.2 夹心放化疗 亚洲淋巴瘤研究小组对29 例患者使用目前世界上使用最多的SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷)和夹心放射治疗[19]。SMILE 方案化疗2～3 个周期后，CR 和ORR 分别为69%和86%。放疗(50 Gy)和随后3～4 个周期的SMILE 方案化疗结束后，CR 和ORR 分别为69%和90%、90%的患者在随访期间仍处于CR状态。但其3～4 级不良反应常见，出现2 例治疗相关性死亡。四川肿瘤医院回顾性分析35 例初诊IE～IIE 期ENKTL 患者，采用培加帕酶、吉西他滨、奥沙利铂(P-GEMOX)联合不同剂量放疗(RT)治疗的疗效和安全性[20]。33 例患者完成全面治疗，有效率为94.3%，其中CR 28 例(80.0%)，PR 5 例(14.3%)。2 例(5.7%)患者在治疗过程中进展，6 例(17.1%)在随访期间进展。2 年OS 为82.9%，2 年PFS 为77.1%。3 级毒副反应很少，只有4 例(11.4%)患者出现4 级毒副反应。没有观察到与治疗相关的死亡。该治疗模式优点是可评估化疗药物疗效，放疗过程耐受性良好；然而临床实践中提示，患者放疗结束后再进行强烈化疗，患者对化疗耐受性相对较差，极易出现严重的骨髓抑制及感染事件增加。在临床选择过程中需综合考虑患者情况后个体化选择。

3.3 放疗序贯辅助化疗 在中国医学科学院一项回顾性研究中，44例新诊断的I/II期ENKTL患者接受调强放疗(50～56 Gy)，然后接受2～6 个周期GDP 方案(吉西他滨、地塞米松和顺铂)化疗[21]。治疗结束时总有效率为95%(42/44)，其中39 例完全缓解(89%)，2例患者在调强放疗后出现全身性进展。中位随访时间37.5 个月，3 年OS 和PFS 分别为85%和77%。局部失败率为9%(4/44)，全身失败率为14%(6/44)。最常见的3～4级不良事件包括白细胞减少(37%)、中性粒细胞减少(34%)和黏膜炎(25%)。并未观察到与治疗相关的死亡。该治疗模式简单容易重复，然而对于早期高危患者，容易出现放疗后远处进展。

3.4 诱导化疗序贯放疗 美国一项回顾性研究中，11例早期患者接受2～3个周期改良SMILE方案诱导化疗序贯放疗(45～54 Gy)，2 年的OS 和PFS 分别为100%和83%[22]。只有1 例患者在治疗20 个月后出现疾病进展。治疗过程中放化疗毒副作用未提及。中国一项回顾性研究显示，早期患者使用P-Gemox方案诱导化疗后行扩大受累野放疗，其4年OS、PFS分别为(90.7±4.0)%和(89.1±4.2)%，且治疗过程毒副作用较少，尚无治疗相关性死亡病例报道[23]。该模式可评估化疗方案的疗效，化疗后单纯放疗较同期放化疗导致的治疗相关性毒性降低，患者耐受性良好。然而，部分对化疗不敏感的患者可出现化疗中远处进展，错失局部放疗的机会。

序贯放化疗有许多优点，易于实行，单用时化疗和放疗的耐受性更好。因此，对早期NKTCL，序贯放化疗目前是世界上大多数中心的选择[24]。化疗方案包括LVP (左旋门冬酰胺酶、长春新碱、泼尼松)[25-26]、GELOX(吉西他滨、左旋门冬酰胺酶、奥沙利铂)[27-28]、DICE-L-asp(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷、L-天冬酰胺酶)[29]、MESA(甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和培门冬酶)[30]序贯放化疗的CR 和ORR 分别为74%～91%和92%～100%。5年OS和PFS分别为64%～89%和64%～83%。总而言之，由于目前缺乏随机对照试验，早期NKTCL尚无最优治疗模式，仍有待进一步随机对照试验探索与验证。

4 提高高危早期上呼吸道NKTCL疗效方法

对于高危早期上呼吸道NKTCL，常规联合放化疗后仍有部分患者复发，可借鉴目前复发/难治NKTCL 治疗探索结果。程序细胞死亡蛋白1 配体(PDL1)在NKTCL 细胞上高表达[31-32]。初步研究了人源化抗PD1单克隆抗体pembrolizumab治疗7例难治性NKTCL，其中含L-天冬酰胺酶方案(n=7)和异基因造血干细胞移植(n=2)失败[33]。中位随访平均6个月后，5例患者获得持续CR。没有与治疗相关的不良事件。信迪利单抗(Sintilimab)在难治复发NKTCL中疗效独特，研究初步结果显示ORR达67.9%，CR率达7.1%，1年OS率为82.1%[34]。除了抗PD1 抗体外，还检测了针对NKTCL细胞上表达的其他抗原的单克隆抗体。Brentuximab vedotin，一种抗CD30抗体-药物结合物，已经在两个报道的难治性NKTCL 中被证明有效[35-36]。CD38在正常NK细胞上表达，50%NKTCL的CD38表达较强[37]。Daratumab治疗NKTCL的疗效已经在2例复发/难治性疾病患者中得到报道，其中一例达到CR，另一例获得PR[38-39]。一项Ⅱ期研究显示组蛋白去乙酰化化酶抑制剂西达本胺治疗部分难治复发患者获得较好疗效[40]。

鉴于这些新药对晚期NK/T 细胞淋巴瘤有效，临床研究可考虑新药联合传统方案探索治疗早期高危患者。

5 结语

随着L-天冬酰胺酶类药物联合放疗方案的使用，I/II 期NK/T 细胞淋巴瘤在大多数患者中已成为潜在的治愈对象；然而，对于早期高危患者，经上述方案治疗后仍复发，故仍需开发新药及新方案联合放疗，提高疗效。