章伟祥 徐 琦 李得明 张 臣 都 巍 胡 侃 江佳珺

(浙江省湖州市南浔区中医院骨科,湖州市 313009，电子邮箱： zwx750623@126.com)

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis,KOA)以膝关节疼痛及功能障碍为主要临床表现，病理以关节软骨退行性改变为主，临床影像学显示关节腔间隙狭窄、骨质边缘骨赘形成等改变[1-2]。KOA多见于中老年人，随着我国人口老龄化进程的加快，KOA的患病率呈现逐年上升态势。KOA患者的关节疼痛、畸形及活动受限严重影响患者的生活质量，同时也给社会带来较大的经济负担[3]。目前KOA的治疗手段主要包括保守治疗和手术治疗，但以关节置换术、关节成形术等为代表的手术方法，其治疗成本高，创伤大，患者接受度低[4]。保守疗法以抗炎药物治疗为主，其治疗的主要目的为减轻关节局部炎症反应[5]。近年来，国家提倡“中西医结合、中西药并用”，使得中西医联合治疗KOA取得较大进展，并展示出其独特的优势和显著的疗效。独活寄生汤作为经典方剂被广泛应用于KOA的临床治疗[6]。医用臭氧对大部分病毒、细菌具有灭活作用，而臭氧关节腔注射可以提高患者血清超氧化物歧化酶水平、减轻活性氧对细胞组织的损伤，目前已成为KOA临床治疗的新方法，并获得较好的疗效[7]。本研究探讨独活寄生汤加减口服联合臭氧关节腔注射治疗KOA的临床疗效及对血清炎性因子表达水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年9月至2019年11月在我院骨科门诊就诊及住院的90例KOA患者作为研究对象，诊断标准参照《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[8]中关于KOA的诊断标准：(1)近1个月内反复出现膝关节疼痛；(2)X线片(负重位或站立位)示软骨下骨硬化、关节间隙变窄和(或)囊性变、关节边缘骨赘形成；(3)晨僵时间≤30 min；(4)活动时有骨擦感(音)。满足上述标准中(1)和“(2)、(3)、(4)条中的任意2条”即可诊断。纳入标准：(1)符合KOA西医诊断标准；(2)年龄在50～75岁；(3)X线改变Kellgren-Lawrence分级为Ⅰ～Ⅲ级。Kellgren-Lawrence分级[9]，0级为正常；Ⅰ级为有轻微骨赘；Ⅱ级为有明显骨赘，但未累及关节间隙；Ⅲ级为关节间隙中度变窄；Ⅳ级为关节间隙明显变窄，软骨下骨硬化；(4)纳入研究前2周未接受过其他治疗；(5)自愿参加本研究，依从性好且签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他膝关节炎性疾病；(2)过敏体质或对本研究采用的疗法不能耐受者；(3)合并严重心脑血管、肝、肾和血液疾病等疾病者；(4)妊娠、哺乳期妇女以及精神病患者。按就诊先后顺序将患者随机分为两组，各45例。其中，观察组女性27例，男性18例；年龄50～75(63.62±5.21)岁；单侧26例，双侧19例；病程0.6～13(5.29±1.26)年。对照组女性29例，男性16例；年龄51～73(61.35±4.98)岁；单侧29例，双侧16例；病程0.4～15(5.91±2.36)年。两组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方法 对照组给予独活寄生汤加减联合塞来昔布胶囊口服。独活寄生汤加减组方：独活、桑寄生、茯苓各12 g，牛膝、杜仲、当归、芍药、熟地黄、桂枝、川芎、防风各9 g，人参、秦艽、甘草各6 g，细辛3 g。随症加减：遇冷则疼痛加剧者，加附子5 g；肢体困重者，加苍术6 g、木瓜9 g；兼夹瘀者，加丹参9 g、鸡血藤12 g；疾病日久者，加蜈蚣1条、地龙9 g。将上述中药用冷水浸泡20 min，武火迅速煮沸，再改用文火煎15 min。1剂/d，早晚各1次，口服。塞来昔布胶囊(辉瑞制药有限公司生产，批准文号：J20080058)，0.2 g/1次，1次/d，于餐后30 min口服。观察组给予中药独活寄生汤加减口服联合臭氧关节腔注射治疗。中药独活寄生汤加减口服同对照组。臭氧关节腔注射方法选用医用臭氧治疗仪(德国卡特，OZOMED Basic型)抽取浓度为30 μg/mL的医用臭氧20 mL进行关节腔内注射，每周1次。两组均治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 症状评分：分别于治疗前、治疗4周后采用疼痛视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale,VAS)[10]评价两组患者的膝关节疼痛情况，采用西安大略大学和麦克马斯特大学(Western Ontario McMaster Universities,WOMAC)骨性关节炎指数评价膝关节的结构和功能,根据膝关节压痛、肿胀、活动度评分评价临床症状[11-13]。

1.3.2 血清炎性因子：在治疗前、治疗4周后采集患者空腹静脉血3 mL，低温下5 000 r/min离心10 min后取上清液，采用酶联免疫吸附测定法(试剂盒由上海纪宁实业有限公司生产，批号：KDN3034)检测患者血清白细胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β) 、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)水平。

1.3.3 疗效评定：治疗4周后，参照《中药新药临床研究指导原则疗效评定标准》[14]对疗效进行评价，临床控制：关节活动正常，疼痛消失，WOMAC评分较治疗前减少≥90%；显效：关节活动不受限，疼痛消失，WOMAC评分减少<90%，但≥70%；有效：关节活动轻微受限，伴有轻微疼痛，WOMAC评分减少<70%，但≥30%；无效：关节活动及疼痛等症状无明显改善，WOMAC评分减少<30%。总有效率=(临床控制+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；非正态分布的资料采用非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后膝关节症状评分的比较 治疗前，两组患者的膝关节疼痛VAS评分、WOMAC评分、压痛、肿胀、活动度评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患者的膝关节疼痛VAS评分、WOMAC评分、压痛、肿胀、活动度评分均较治疗前降低(均P<0.05)；但两组上述评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后膝关节症状评分的比较(x±s,分)

组别n肿胀治疗前治疗后t值P值活动度治疗前治疗后t值P值观察组451.31±0.730.60±0.615.324<0.0011.22±0.730.40±0.494.631<0.001对照组451.35±0.570.77±0.686.712<0.0011.37±0.680.57±0.544.932<0.001 t/z值0.289-1.248-1.008-1.563P值0.613 0.892 0.842 0.939

2.2 两组治疗前后炎症因子表达水平的比较 治疗前，两组患者的血清IL-1β、IGF-1、TGF-β水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗4周后，两组患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但两组间上述指标水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后炎性因子表达水平的比较(x±s)

2.3 两组疗效的比较 观察组总有效率为93.33%，对照组为91.11%，两组差异无统计学意义(t=0.752,P=0.339)，见表3。

表3 两组临床疗效的比较[n(%)]

2.4 不良反应 治疗期间，观察组1例出现下肢轻度肿胀，对照组1例出现胃肠道刺激反应，两组患者的不良反应发生率均为2.2%(1/45)，差异无统计学意义(P=1.000，Fisher确切概率法)。

3 讨 论

KOA是临床常见病，其病因及发病机制尚未十分明确，目前尚无根治方法，治疗手段多以延缓膝关节退变、减轻疼痛、阻止疾病进展和提高患者生活质量等为主[15]。西医主要采用口服非甾体抗炎药(如塞来昔布等)治疗KOA以减轻患者疼痛和炎症反应，但其可增加严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险，也可引起胃肠道的溃疡、穿孔和出血等问题，使得非甾体抗炎药在临床上的使用受到限制。医用臭氧注入膝关节腔后能产生大量活性氧与脂质过氧化物，从而改善细胞的氧供应及代谢，可促进多种细胞因子生成，减缓关节软骨退变速度，有效地阻断KOA的恶性循环[16]。马洪良等[17]的一项Meta分析结果显示，臭氧关节腔注射治疗KOA可有效地改善患者的关节活动度，提高其生活质量。

KOA属于中医学的“骨痹”“痹证”等范畴，病属本虚标实，本虚是指肾肝不足，标实乃为经络痹阻，风、寒、湿皆可为病因，故治则当以补肝肾、祛风湿、止痹痛等为主。独活寄生汤出自孙思邈所著的《备急千金要方》，由独活、桑寄生、杜仲、牛膝、秦艽等十五味中药组成，其中独活功善治下焦伏风，长于除风寒湿之邪而止痹痛，重用为君。细辛善于搜剔筋骨风寒湿邪；秦艽、防风胜湿祛风，舒筋活络；肉桂心祛寒温里，温通血脉。四药助君祛风湿、止痹痛，共为臣药。桑寄生、杜仲、牛膝补肝肾，强筋骨，祛风湿；当归、干地黄、川芎、白芍活血养血，寓有“治风先治血，血行风自灭”之内涵[18]；加以茯苓、人参、甘草补气健脾而为佐使。全方甘温滋柔与辛温行散兼施，邪正兼顾，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿、止痹痛之功效。有研究表明，独活寄生汤治疗KOA具有多成分、多靶点、多途径的特点，机制可能是独活寄生汤中的黄酮类、甾体类、香豆素类等活性成分参与调控相关炎性因子、抑制细胞外基质降解、干预氧化应激以及影响细胞增殖与凋亡等[6]。

本研究观察独活寄生汤加减联合臭氧关节腔注射或塞来昔布口服治疗KOA的疗效，结果显示治疗4周后，两组患者的疼痛VAS评分、WOMAC评分、压痛、肿胀、活动度评分均较治疗前降低(均P<0.05)，但两组上述评分及总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示独活寄生汤加减联合臭氧关节腔注射能够改善患者疼痛，提高关节功能活动度，且效果与独活寄生汤加减联合塞来昔布治疗的效果相当。

研究发现，KOA患者的关节软骨组织大量表达促炎细胞因子IL-1β，而IL-1β的过度表达可加速依赖性小梁骨丢失，降低骨强度，从而使KOA患者的病情进一步发展[19-20]。TGF-β作为促进软骨细胞分化增殖的重要生长因子，在关节软骨基质的保护和修复方面起着至关重要的作用，有研究发现，TGF-β具有抑制炎性细胞因子表达、修复胶原结构等作用[21-22]。IGF-1是一种促生长因子，能够促进软骨细胞基质形成及加速软骨细胞增殖分化，修复改善关节软骨，增加成骨细胞碱性磷酸酯酶的活性；此外，IGF-1还可通过产生基质蛋白质来防止软骨细胞降解及凋亡，在保持关节软骨稳定等方面发挥重要作用[23-24]。本研究结果显示，治疗4周后，两组患者血清IL-1β水平降低，TGF-β、IGF-1水平升高(均P<0.05)，但两组上述指标水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，提示两种疗法均能够抑制KOA患者机体炎性反应，促进软骨细胞分化再生。本研究结果还显示，两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组干预措施安全性相当。

综上所述，采用独活寄生汤加减联合臭氧关节腔注射治疗KOA可有效地缓解KOA患者的临床症状，改善膝关节功能，减轻机体炎性反应，疗效与独活寄生汤联合塞来昔布口服治疗相当，且未引起明显不良反应，这为有塞来昔布等非甾体抗炎药物使用禁忌证的KOA患者提供了新的治疗方法。但值得注意的是，臭氧关节腔注射虽疗效确切，但存在一定的潜在细胞毒性，因此要精准把控其剂量与注射频率，方能达到理想的治疗效果。目前研究表明低浓度(20～30 μg/mL)的臭氧即可获得显著且安全的治疗效果，值得推广应用[25]。