秦艳玲 姜晓红 孙起翔 姚意恩 李超乾

(广西医科大学第一附属医院呼吸内科,南宁市 530021，电子邮箱：516822287@qq.com)

弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)由日本学者Yamanaka等[1]首次报告并命名，是一种区别于慢性支气管炎或支气管炎的新疾病，表现为双肺呼吸性细支气管及其周围的弥漫性炎症，炎症可浸润管壁全层。DPB的分布具有广泛的地域性，主要见于日本、中国、韩国等国家，北美洲、南美洲、欧洲的多个地区及土耳其、澳大利亚(主要为土著人)等国家亦有病例报告。其中，日本是报告DPB病例数最多的国家，根据日本一项基于人口的二次调查结果，20世纪80年代初日本的DPB发病率为11.1/10万，20世纪90年代则降至3.4/10万[2]。

研究表明，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)-B54和HLA-A11与DPB的发病机制密切相关[3]。DPB患者为亚急性隐匿起病，病程进展缓慢，以咳嗽、咳痰、活动后气促、进行性劳力性呼吸困难为突出的临床表现；多伴有慢性鼻炎、鼻窦炎或伴有流涕、鼻塞等症状，有研究显示超过75%的DPB患者合并或既往有慢性鼻窦炎[4]；晚期常伴有反复细菌感染，多数为铜绿假单胞菌。然而DPB临床表现缺乏特异性，易与慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等慢性气道疾病混淆，误诊率高。本研究主要分析DPB患者的病例资料，旨在为临床早诊断、早治疗DPB提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床病例的选择和诊断 收集2006年6月1日至2019年7月1日在广西医科大学第一附属医院诊断为DPB的患者的病案资料，将患者按照DPB组织病理学特征[5]或日本厚生省1998年第2次修订的DPB临床诊断标准[6]进一步诊断核验。组织病理学的诊断标准如下：(1)大体标本。可见多个灰白色细小结节弥漫分布在肺表面,触之有细沙样、颗粒样不平感；切面可见以广泛细支气管为中心的结节,有时可见支气管扩张。(2)显微镜下组织病理学特点。① DPB炎症累及细支气管和呼吸性细支气管，其他肺组织区域可以完全正常；② 以细支气管全壁炎为主要特点，管壁增厚,可见淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润；③ 细支气管狭窄、阻塞为特征性改变；④ 肺泡间隔和间质可见泡沫样细胞改变。临床诊断标准如下：(1)必需项目，包括持续性咳嗽、咳痰、劳力性呼吸困难，目前或既往有慢性鼻窦炎，胸部CT显示双肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节影或者胸部X线片显示双肺弥漫性散在分布的颗粒样结节影。(2)参考项目，包括胸部听诊断续性湿啰音，1秒用力呼气量/用力肺活量的比值(ratio of forced expiratory volume in one second to forced vital capacity,FEV1/FVC)<70%且PaO2<80 mmHg，血冷凝集素滴度≥1 ∶64。确诊指符合必需项目且符合两项以上的参考项目；一般诊断指仅符合必需项目；可疑诊断指仅符合必需项目中的前两项。本研究仅将符合“确诊”标准的患者纳入研究。

1.2 研究指标 (1)一般资料：性别、年龄、籍贯、民族、职业、吸烟史。(2)临床表现。(3)一般实验室检查结果：血常规、C反应蛋白、红细胞沉降率、血冷凝集素效价、外周血CD4+/CD8+T淋巴细胞比值、IgA、IgG、IgM、补体C4、补体C3、自身抗体(包括抗核抗体谱、抗可提取性核抗原抗体、中性粒细胞胞浆抗体)、类风湿因子、痰培养、痰抗酸染色、结核抗体、肺炎支原体抗体。(4)肺功能检查和血气分析。(5)影像学检查结果：胸部CT、鼻窦CT、心脏彩超。(6)其他辅助检查：肺组织病理学检查、肺泡灌洗液培养及细胞学检查。(7)疾病误诊、治疗及转归。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，计数资料以例数和百分比表示，正态分布的计量资料以(x±s)表示。

2 结 果

2.1 一般情况 共收集到77例诊断为DPB的患者的资料，经核验，确诊病例40例，一般诊断病例34例，可疑诊断3例。40例确诊患者中男性14例、女性26例；年龄10～75(53.80±16.3)岁；来自广西壮族自治区39例、其他地区1例；壮族19例，汉族19例，其他民族2例；农民22例，离休人员9例，学生3例，工人2例，教师1例，个体经营者1例，其他职业2例；无吸烟史34例，有吸烟史6例(其中4例未戒烟)。DPB病史20 d至40年[(8.1±8.4)年]。本次发病的病程：1例小于1个月，2例为1～3个月，37例病程大于3个月。

2.2 临床表现 40例患者入院时均存在咳嗽、咳痰，33例出现活动后气促，少数患者有发热(18例)、胸痛(9例)、咳血丝痰或咯血(6例)等表现。36例患者肺部可闻及湿性啰音，主要为双下肺，16例肺部可闻及干性啰音，1例存在杵状指。少数患者同时合并有支气管哮喘(2例)、慢性阻塞性肺疾病(4例)、类风湿关节炎(1例)等疾病。

2.3 辅助检查结果

2.3.1 实验室检查结果：40例患者均进行了血常规和C反应蛋白检测，其中14例(35.0%)白细胞计数升高、1例(2.5%)降低，30例(75.0%)C反应蛋白水平升高。37例患者进行了红细胞沉降率测定，其中19例(51.4%)升高。19例患者进行了血冷凝集素试验，其中2例(10.5%)效价增高(滴度≥1 ∶64)。25例患者进行了外周血CD4+/CD8+T淋巴细胞比值测定，其中7例(28.0%)比值升高，6例(24.0%)比值下降。31例患者进行了IgA、IgG、IgM检测，其中8例(25.8%)IgA升高，6例(19.4%)IgG升高，10例(32.3%)IgM升高。25例患者进行了补体C4、补体C3检测，其中4例(16.0%)补体C4升高，1例(4.0%)补体C4、补体C3均下降。35例患者进行了自身抗体检测，6例(17.1%)抗核抗体阳性。25例患者进行了类风湿因子检测，14例(56.0%)升高。34例患者进行了痰培养，仅9例(26.5%)痰培养阳性，其中4例(11.8%)培养出铜绿假单胞菌，4例(11.8%)培养出白念珠菌，1例(2.9%)培养出肺炎克雷伯杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。35例患者进行了痰抗酸染色，均为阴性。12例患者进行了结核抗体检查，其中4例(33.3%)阳性。10例患者进行了肺炎支原体抗体检测，其中3例(30.0%)支原体抗体效价升高，2例(20.0%)肺炎支原体阳性。

2.3.2 肺功能和血气分析结果：共39例患者进行了肺功能检查，有38例(97.4%)显示存在气流受限合并严重小气道功能障碍，表现为用力呼出25%肺活量时最大用力呼气流量(forced expiratory flow at 25% of vital capacity，FEF25)、用力呼出50%肺活量时最大用力呼气流量(forced expiratory flow at 50% of vital capacity，FEF50)显著下降。在38例气流受限的患者中，17例存在阻塞性通气功能障碍(FEV1/FVC<92%预计值)，21例存在混合性通气功能障碍(FEV1/FVC<92%预计值且FEV1、FVC占预计值百分比均<80%)，28例存在弥散功能障碍(肺一氧化碳弥散量占预计值百分比<80%)。31例患者进行了舒张试验，其中4例舒张试验阳性。40例患者均进行了动脉血气分析检测，均提示存在低氧血症(PaO2<80 mmHg)，5例(占12.5%)存在Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)，9例 (占22.5%)存在Ⅱ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg且PaCO2>50 mmHg)。DPB患者的整体肺功能水平见表1。

表1 DPB患者肺功能检查结果

2.3.3 影像学检查：40例患者均进行了胸部CT(平扫或平扫+增强)及鼻窦CT检查。胸部CT主要表现为弥漫性结节状、斑片状或粟粒样病变，多见于双侧中下肺，密度不均，边界相对模糊，无融合，可伴有支气管扩张或“树芽征”；部分表现为典型“树芽征”改变，可见肺透亮度增高和肺门淋巴结肿大、间隔旁型肺气肿；少数患者仅表现为弥漫性支气管扩张。见图1和表2。38例患者的鼻窦CT提示有鼻窦炎。21例患者进行了心脏彩超检查，7例存在肺动脉高压，其中1例为轻度，4例为中度，2例为重度。

图1 DPB患者典型CT表现

表2 40例DPB患者胸部CT表现

2.3.4 肺部病理学检查、肺泡灌洗液培养及细胞学检查结果：40例患者中，有11例行支气管镜肺活检术，1例行开胸肺活检。肺活检组织镜下表现为细支气管组织呈慢性炎性改变，细支气管壁可见浆细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜中性和嗜酸性粒细胞浸润，局部伴淋巴滤泡形成，泡沫细胞聚集于部分肺泡；有肺泡间隔增宽，伴有肺间质纤维组织增生及慢性炎细胞浸润。24例患者行支气管肺泡灌洗液培养及细胞学检查，结果显示3例肺泡灌洗液培养出铜绿假单胞菌，1例培养出烟曲菌并黑曲菌；8例细胞学分类计数主要以中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞为主，3例肺泡灌洗液可见大量中性粒细胞。

2.4 误诊情况 40例患者在早期诊治时均被误诊，其中16例诊断为肺部感染，8例诊断为支气管扩张，7例诊断为慢性阻塞性肺疾病，5例诊断为慢性支气管炎，3例诊断继发性肺结核，1例诊断为支气管哮喘。

2.5 治疗及转归 40例患者中有1例因诊断为侵蚀性葡萄胎转至妇科，后续治疗及DPB转归不详。其余39例患者在明确诊断为DPB后，24例患者服用红霉素0.25 g/次，2次/d；6例患者服用红霉素0.125 g/次，4次/d；3例患者服用红霉素0.125 g/次，3次/d；5例服用阿奇霉素0.25 g/次，1次/d；1例服用克拉霉素0.2 g/次，2次/d。39例患者住院天数为7～119(14.17±17.88)d。出院时，37例DPB患者好转， 2例未愈。用药和转归情况见表3。

表3 39例DPB患者确诊后的治疗和转归情况

3 讨 论

本研究纳入的40例DPB患者诊断时年龄(53.8±16.3)岁，男女比例0.54 ∶1，职业主要为农民、离休人员，病史(18.1±8.4)年提示本病多累及中年以上人群，且其病程迁延。

DPB的病因尚未明确，目前普遍认为其是一种涉及遗传、免疫异常及感染等多因素的疾病[7]。国外学者发现HLA与DPB的发病密切相关，DPB与HLA-A11、HLA-B54呈高度正相关，与HLA-A33、HLA-B44负相关，因而进一步提出DPB易感基因可能位于6号染色体短臂上的HLAⅠ类分子A和B位点之间[3]。气道黏液过量分泌对DPB的发生、发展及转归有巨大的影响，肺组织的黏膜下腺体及杯状细胞中黏蛋白基因MUC5B过度表达可能参与了DPB的发生[8]。但本研究纳入的DPB患者均未行基因检测。有研究显示，DPB患者痰培养中铜绿假单胞菌阳性率较高，早期为22%，晚期为60%[9]。有学者发现，铜绿假单胞菌可诱导DPB发生，并且铜绿假单胞菌释放的弹性蛋白酶在DPB的发病中起重要作用，可引起明显的炎症反应[10-11]。以上结果提示DPB的发病可能是铜绿假单胞菌引起的支气管和肺慢性感染所致。目前国内有文献报告50%～60%的DPB患者痰培养出铜绿假单胞菌感染[12]。本研究DPB患者痰培养中铜绿假单胞菌阳性率仅为11.8%(4/34),白念珠菌阳性率也仅为11.8%(4/34)，与国内外研究报告不一致。本研究铜绿假单胞菌的阳性率偏低可能有以下原因：(1)临床医生对DPB与铜绿假单胞菌感染之间关系的认识不足，未反复多次送检痰培养，导致漏检；(2)诊断DPB时患者病情尚处于早期阶段，经过积极干预未发生感染；(3)不同地区病原体流行特点不同。

DPB患者的临床症状主要表现为咳嗽、咳痰、活动后气促、进行性劳力性呼吸困难，既往或目前存在慢性鼻窦炎,晚期可出现反复细菌感染。本研究患者临床主要表现为咳嗽、咳痰、活动后气促，多数患者肺部听诊可闻及湿性啰音；95.0%(38/40)患者同时存在鼻窦炎，但临床症状不典型。40例患者在早期诊治时均被误诊，表明临床医生对该病认识不足，这也导致部分患者未能完善相关检查(如血冷凝集素试验、血气分析、肺功能、鼻窦CT或头颅CT)，使符合一般诊断、可疑诊断标准的患者无法确诊。因此，临床医生在遇到反复肺部感染或肺部出现弥漫性支气管扩张患者，尤其既往或目前存在鼻窦炎时，应警惕DPB的可能，应尽量完善上述相关检查，以便早期诊断及早期治疗。

DPB是以小气道受累为主的疾病，有学者指出小气道功能的检测指标FEF25和FEF50相较于FEV1/FVC有更好的敏感性，能更早地反映小气道病变的变化，因而可以考虑使用FEF25和FEF50等替代FEV1/FVC作为诊断DPB的指标，以便更早期及敏感地诊断DPB[9，13]。国内早期文献报告，在慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张的患者中可能存在部分DPB患者，在中国DPB并非少见病[14]。本研究中，97.4%(38/39)患者存在严重的小气道功能障碍，43.5%(17/39)患者存在阻塞性通气功能障碍，40例患者均存在低氧血症，但仅4例患者气道舒张试验阳性。这提示DPB患者主要表现为小气道功能显著下降、阻塞性通气功能障碍，且合并低氧血症，但多数患者气道反应性不增高。小气道功能及气道高反应性检查应作为DPB与支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等其他慢性气道疾病鉴别的重要手段。

目前DPB的治疗主要参考2000年日本厚生省确定的治疗指南[7]，DPB患者确诊后应尽快应用大环内酯类抗生素治疗：首选红霉素，成人400～600 mg/d分次口服，儿童分次口服5～10 mg/(kg·d)，在DPB患者有不良反应、药物相互拮抗或治疗无效时可选用克拉霉素、罗红霉素或阿奇霉素。用药疗程至少为6个月，当整体疗效评估为有效时，应至少完成2年的持续治疗，对于红霉素治疗有效并伴有支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，其疗程应在2年以上。本研究中，33例患者应用红霉素(400～600 mg/d)治疗后均有所好转；5例患者应用阿奇霉素(250 mg/d)，其中3例好转，2例未愈；1例患者应用克拉霉素(400 mg/d)治疗后好转。由此可见DPB患者早期规律使用大环内酯类药物治疗效果好。研究表明，初次红霉素治疗停药后有27%的患者出现复发，其中2/3复发者再次用药亦有效[15]。一项回顾性研究显示，在随访期间DPB患者合并支气管扩张与大环内酯类药物的低反应率和病情恶化有关，DPB患者复发时间缩短也与支气管扩张有关[16]。目前DPB治疗后复发的高危因素尚不清楚，对于合并有支气管扩张的DPB患者使用大环内酯类药物治疗的效果和恶化风险需要更多的临床研究进一步证实。

DPB的症状不典型，临床医生对其认识不足，因此易误诊及漏诊。本研究40例确诊患者曾被误诊为肺部感染、慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、继发性肺结核等其他慢性气道疾病。因此临床工作中，对于有咳嗽、咳痰、进行性劳力性呼吸困难、慢性鼻窦炎病史的患者尽早完善相关检查以早期明确诊断DPB，如血冷凝集素试验、血气分析、肺功能、鼻窦CT或头颅CT等。相对于传统的肺通气指标(FEV1/FVC)，小气道功能检测指标(FEF25、FEF50等)或有助于早期诊断DPB。明确诊断DPB后尽早给予大环内酯类药物治疗可使患者获得较好的效果。本研究属于回顾性分析，可能存在混杂因素影响研究结果，且样本量较少，存在一定的局限性，所得结论可能存在偏倚，需要开展更多的临床研究为临床提供有力证据。