杨 希 综述，崔军华，唐雪花 审校

(新疆维吾尔自治区第三人民医院药剂科，新疆 乌鲁木齐 830000)

双硫仑(DSF)是秋兰姆的一种衍生物，临床上用于酒精中毒或戒酒治疗的药物[1]。使用了DSF或者一些与DSF具有相同结构的药物后饮酒，会出现一系列的不适症状，其中一部分患者还会引起剧烈的反应，甚至危及生命[2]。近年来我国经济飞速发展，随着酒的产量和消费量的明显增加，由于对酒的依赖，逐渐出现了一系列经济、社会、医学等问题，导致DSF样反应日渐增多。为了提高医务人员对DSF样反应的认识，有利于促进临床安全用药，本文对DSF样反应的定义、发生机制、发病人群、诊断标准、临床表现、发生的原因及临床治疗进展进行综述，有利于临床医生给予此类患者及时、恰当的诊治，为临床对DSF样反应的预防和治疗提供参考[3]。

1 DSF样反应的概念

1.1DSF DSF的化学名是二硫化四乙基秋兰姆，分子式是C10H20N2S4,其是一种治疗慢性酒精中毒的药物[4]。早在1948年有研究就已经发现，DSF最初是作为橡胶的硫化的催化剂，人体内少量吸收后，就会产生不适症状如面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等，尤其是饮酒后不适症状明显加重[5-6]，这就是DSF样反应(又称戒酒硫反应、DSF-酒精反应、双硫醒反应)。患者服DSF期间饮酒会发生以上提到的一系列症状，这会导致酗酒者对酒精产生厌恶感，所以被用来治疗酒精依赖症。

1.2DSF样反应 DSF样反应又被称为“安塔布司反应”，DSF结构中有“甲硫基四氮唑基团”，某些药物也具有该基团,使用此类药物后饮酒，轻症患者则出现面部潮红、心悸、胸闷、头痛、恶心，重者除上述症状外，还会出现严重的血压下降、休克甚至引起死亡[7]。

2 病因及产生机制

乙醇又叫酒精，在胃肠道内吸收需要0.5～3 h，10%以原形通过呼吸道、尿道、汗液的方式从体内排出，肝脏中的乙醇脱氢酶(ADH)、乙醇氧化酶、过氧化氢酶将其余90%的乙醇转化为乙醛(主要被ADH转化)，乙醛脱氢酶(ALDH)再将乙醛转化为乙酸和乙醛酶A，乙酸在体内进行一系列的转化为二氧化碳和水后排出体外。DSF或含有“甲硫基四氮唑基团”的药物抑制了肝细胞线粒体内ALDH的活性，阻止了乙醛在肝脏中进一步的代谢和转化，使乙醛在血液中的浓度升高(最高可达10倍)，当体内乙醛浓度升高时，会与体内一些蛋白质、核酸、磷脂等共价结合，破坏这些物质，使其失活，机体就会产生一系列不适症状。乙醛还可促使儿茶酚胺的释放，从而引起交感神经的兴奋,一定程度上使线粒体的呼吸功能和脂肪酸氧化功能受损,使机体产生一系列的呼吸、循环及神经精神性症状。故乙醛在体内的蓄积是DSF样反应发生的根本原因[8]。已有研究表明，乙醛在血清的中毒剂量为大于35 mg·L-1(0.79 mmol·L-1)。不同种族人群ALDH中含ALDH同工酶的比例也不尽相同，因此饮酒后出现上述反应的概率更大。

另外，DSF的代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯，其可以抑制多巴胺β-羟化酶活性，使多巴胺代谢减少，从而使脑内多巴胺浓度升高在体内蓄积，使全身的小动脉、小静脉和毛细血管扩张，使血浆外渗，血管通透性增加，兴奋交感神经，促使神经末梢释放大量的5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等单胺类神经递质，尤其合并有心、脑血管疾病的老年人可引起严重结果，甚至猝死。

3 发病人群

有文献报道，DSF样反应在各个年龄段都有可能发生，基本上在18～60岁[10]，最小年龄为6个月[10-11]，最大年龄为 94岁[12]。其中中年男性占很大的比例，有研究显示男女比例最高达到6∶1[13]。

4 诊断标准

DSF反应目前还无确切的诊断标准，根据现有文献可以总结出以下几点[14]：(1)近期使用过导致DSF样反应的药物；(2)在使用致DSF样反应的药物期间饮酒或使用了含乙醇的食物、药物制剂；(3)出现头痛、头晕、呕吐、面部潮红、出汗、气短、胸痛、血压下降、心电图 ST-T 改变、休克及心肌缺血等症状；(4)对症治疗后症状迅速好转。鉴别诊断：临床上时常有误诊的病例。DSF样反应易与输液反应、酒精过敏反应、酒精中毒、5-羟色胺综合征、急性冠脉综合征等混淆。

5 临床表现及检查

5.1DSF样反应的临床表现 DSF样反应的症状有[9,14，16]：神经系统症状有全身乏力、烦躁、面部潮红、寒战、惊厥、发热、出汗、头痛、眩晕、幻觉、视力模糊、四肢抽搐、肢体麻木、意识丧失、短暂性失语、过敏性休克、昏迷；心血管系统的症状有心悸、心前区痛、血压下降、心律失常、早搏、S-T段缺血性改变、严重者还可能出现急性心力衰竭等[17]；呼吸系统症状有呼吸急促、胸闷、呼吸抑制；消化系统的症状有食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、肠鸣音、肝酶升高等；皮肤与软组织的症状有皮疹、皮肤瘙痒、组织水肿；泌尿系统症状有排尿困难，小便失禁；骨骼肌系统症状有关节疼痛、肌肉震颤、肌痛。

从近年来已发表的文献来看，患者一般在使用致DSF样反应的药物并在饮酒后5 min到1 h的时候出现症状[13]，出现症状最快的不足1 min[12]，最迟的可在24 h[10,11,13]后。绝大多数患者发生DSF样反应是因为在是使用抗菌药物期间饮酒或使用乙醇制品。使用抗菌药物的时间和饮酒时间两者越接近发生率越高，与饮酒种类相关性不大。患者饮酒量或者使用乙醇制剂的剂量越高，出现DSF样反应的症状就越严重，严重程度与体内酒精和药物的浓度成正比[15-16]。儿童和患有基础疾病的老年人及对乙醇敏感者症状更为严重。

5.2检查 常规检查包括全身体格检查、心电图、血氧饱和度、血常规及生化检查、心肌酶指标等。

6 引起DSF样反应的药物

据文献报道，发生DSF反应的用药途径以静脉滴注为主，口服也比较常见，静脉推注、皮下注射、阴道给药及其他途径少见[10]。

6.1头孢菌素类药物 一部分头孢菌素类药物在化学结构上有个共同点，就是在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)环的3位上有一个相同的侧链，就是甲硫四氮唑。在pH值为3.2～5.5的5%或者10%葡萄糖注射液，pH值4.0～7.0的0.9%氯化钠注射液中，甲硫四氮唑在以上中性溶液中会水解成甲基四氮唑硫醇，其会以硫铜或重排形成另一种结构的物质，与DSF分子中的硫甲基四氮唑的结构相似，从而抑制了乙醛的代谢，出现与DSF相似的反应，是头孢菌素类DSF样反应发生的主要机制[18]。头孢哌酮是头孢菌素类药物中文献报道DSF样反应发生率最高的药物，头孢呋辛、头孢西丁、头孢尼西、头孢米诺、头孢地尼、头孢孟多、头孢匹胺、头孢替坦、头孢美唑、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢三嗪、头孢氧哌嗪、头孢硫脒也有文献报道。但还有一部分头孢菌素类药物结构中不含MTT基团，使用过程中饮酒后依然出现了DSF样反应，可能的原因是这部分药物化学结构中含有甲硫三嗪侧链，其在体内转化过程中可能产生了含有MTT结构相似产物，如常见的有头孢曲松、头孢唑林、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢他啶、头孢氨苄、头孢克洛等[19]。

6.2硝基咪唑类药物 硝基咪唑类药物有甲硝唑、奥硝唑、替硝唑及塞克硝唑，对厌氧菌感染有较好的治疗效果，其DSF反应发生的机制可能是抑制了ALDH的作用，阻止乙醛在肝脏中的氧化代谢，使得乙醛蓄积[20]。甲硝唑化学结构中含有与DSF类似的甲硫四氮唑侧链，能抑制肝线粒体内ALDH的活性，导致乙醛蓄积而出现DSF样反应。甲硝唑的各种剂型甚至阴道片也有发生DSF样反应的报道[21]。而国外有研究认为，甲硝唑引起DSF样反应的机制可能是“5-羟色胺中毒综合征”，国外有实验证实甲硝唑对ALDH无抑制作用，不会增加大鼠体内乙醛的浓度，但可以使脑内5-羟色胺的含量升高。

6.3其他 喹诺酮类药物如左氧氟沙星、莫西沙星，引起DSF样反应的机制还未研究清楚，考虑可能与ALDH和多巴胺β-羟化酶功能的障碍有关；琥乙红霉素出现DSF样反应的机制较复杂，考虑可能与其某些化学结构使乙醇的中间产物乙醛代谢受阻，使血中乙醛浓度升高引起；降糖药引起DSF反应的机制，可能为酒精会抑制糖异生和肝糖原分解而导致血糖降低，故乙醇可增强降糖药的作用，磺酰脲类降糖药可降低机体对乙醇的耐受性[14]，例如苯乙双胍、氯磺丙脲、胰岛素、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等。因此，医师应嘱咐患者用降糖药期间禁酒或严禁使用含有乙醇的制剂，以防低血糖的发生。其他药物：还有一些药物引起DSF样反应的文献报道病例较少，是否应该从作用机制上被划定为DSF样反应，需进一步探讨研究，例如酮康唑、氯霉素、别嘌醇、灰黄霉素、异烟肼、复方磺胺甲噁唑、异烟肼、呋喃妥因、呋喃唑酮、硝呋太尔、华法林、呋喃坦丁等，可能与抑制ALDH、多巴胺β-羟化酶及单胺氧化酶有关。

7 含有乙醇的药物及食物

7.1含有酒精的食物 报道最多的就是酒类，包括白酒、啤酒、葡萄酒、黄酒、红酒、酒精饮料、果酒、米酒；还有其他一些食物也有一定的酒精含量，例如酒心糖、酒心巧克力、料酒鱼汤、蚕豆、菠萝、香蕉、腐乳、乳酪、动物肝脏、发酵食品、茶叶、咖啡类食品、蚌壳、腌制品、松花蛋类。

7.2含乙醇的药物

7.2.1注射剂 心脑血管药物：尼莫地平注射液、硝酸甘油注射液、洋地黄毒苷注射液、去乙酰毛花苷注射液、地西泮注射液、盐酸吡硫醇注射液、尼麦角林注射液；抗菌药物：伏立康唑冻干粉针剂、阿奇霉素注射液、注射用两性霉素B脂质体；免疫抑制药物：他克莫司注射液、环孢素注射液；中药：痰热清注射液、血塞通注射液、藿香正气水、穿琥宁注射液、舒血宁注射液、细辛脑注射液；抗肿瘤药物：依托泊苷注射液、多西他赛注射液、紫杉醇注射液；肾上腺皮质激素：泼尼松龙注射液(醇型)、氢化可的松注射液；其他：盐酸溴己新注射液、酸溴己新葡萄糖注射液

7.2.2口服液 左卡尼汀口服液、环孢素A口服溶液。复方甘草合剂、欧龙马滴剂、康复新液、感冒止咳糖浆射液、人参蜂王浆、康复新液、养阴清肺糖浆、复方甘草合剂[22]。

7.2.3其他 一些药物制剂再提取制备过程中会使用乙醇如：酊剂(十滴水、正骨水)、酏剂(地高辛酏剂)、酒剂(国公酒、骨刺消痛液)、搽剂(麝香祛痛搽剂)；另外酒精擦浴、硼酸滴耳液、硝酸甘油气雾剂、硝酸异山梨酯喷雾剂也含有乙醇辅料；还有个别特殊途径使用的药品，如无水乙醇栓塞剂用于肾动脉栓塞术中的介入治疗、产妇饮酒后哺乳等途径。注：同一药物的不同制造商采用不同的制备工艺和赋形剂，使用前应仔细阅读说明书，以了解制剂中是否含有乙醇。进口伏立康唑(大氟康)不含乙醇，但是国产伏立康唑为了增加药物溶解度，提高药物疗效，将伏立康唑粉末和其的特殊溶剂进行组合包装，使用前将伏立康唑粉末溶于特殊溶剂中，然后再用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后使用，其特殊溶剂就是丙二醇和乙醇的无菌混合溶液(包含2 mL丙二醇和3mL乙醇)，故用药期间不得饮酒或同时给予含有乙醇的制剂和食物[23]。

8 治 疗

8.1一般治疗 药物DSF样反应一旦发生需立即停药，轻症患者休息后症状会逐渐缓解，而重症患者应及时进行治疗，首先使患者呈仰卧姿势，头部朝一侧倾斜，防呕吐物进入气管。休克患者宜采取“V”型姿势(头和脚抬高15°)，以增加回心血量；气道保持通畅，立即吸入氧气4～6 L/min；建立静脉通道补充体液[17]。

8.2治疗药物

8.2.1激素 地塞米松为长效肾上腺皮质激素，具有解毒、抗应激、抗休克等功效，由于与乙醇发生反应引起DSF样反应就是因抑制了肝细胞线粒体内ALDH的活性，使得乙醛无法进一步氧化代谢排出体外而蓄积在体内引起中毒导致的，而地塞米松能够提高ALDH的活性，加速乙醛氧化排出体外，使DSF样反应症状迅速缓解，给药剂量一般为5～10 mg静脉注射。甲波尼龙为人工合成的糖皮质激素，救治DSF样反应的安全性、有效性已经被证实，也作为临床的推荐用药。需要注意的是请勿使用氢化可的松注射液，由于氢化可的松水溶性较差，做成注射液时为了增加其溶解度，将乙醇作为增溶剂，故氢化可的松注射液中含有50%的乙醇；已有文献报道纠正DSF样反应时使用氢化可的松注射液，使患者症状加重的例子。

8.2.2纳洛酮 纳洛酮又名烯丙羟吗啡酮,是羟二氢吗啡酮的衍生物,阿片受体拮抗剂，本身无药理活性，因为纳洛酮与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，所以其可以竞争性地阻止吗啡与受体的结合，使吗啡样物质无法发挥作用，解除β内啡肽对脑干及大脑皮层的直接抑制功能，减轻对脑细胞的损害，从而发挥重要的解酒催醒作用，加快了患者苏醒的速度。但纳洛酮的不良反应有血压升高，心率加快，严重时甚至可能导致心律失常，需要严密监测相关指标。纳洛酮的一般给药剂量是0.4～0.8 mg，加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，重症患者(尤其是休克患者)剂量应高于一般剂量，即给予0.8～1.2 mg。李晓斌[24]研究证实，当地塞米松与纳洛酮联合使用时，可有效缩短发生DSF反应患者的症状的持续时间。乙醇中毒的患者体内β-内啡肽的大量释放，与μ、κ、α阿片受体结合，尤其对μ受体有很强的结合力。纳美芬与纳曲酮结构类似，因为其结构在纳曲酮的6位上有一个亚甲基，所以脂溶性增强，更容易通过血脑屏障，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对μ受体的亲和力很强。其不仅能与外周阿片受体结合，还能进一步与脑干等部位的阿片受体结合，有效阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列不适症状[25]。纳美芬还具有减少体内多巴胺的释放的作用，可快速而有效的逆转乙醇对肝脏烟酰胺嘌呤二核苷酸的氧化代谢障碍,对乙醇中毒、DSF样反应有促醒作用。纳美芬使用方法一般为0.1～0.2 mg加入0.9%氯化钠溶液100 mL静脉滴注。纳美芬药效学研究显示，作用时间比纳洛酮长，安全性和临床治疗方面优于纳洛酮。姜其宏等[26]的研究表明，在常规治疗的基础上同时给与盐酸纳美芬联合治疗对于DSF样反应症状起到迅速缓解的作用。

8.2.3水溶性维生素 水溶性维生素是以水为载体，可以溶解在水中被动物体吸收利用发挥生理功能的一类维生素。水溶性维生素包括B族维生素和维生素C，其在人体合成极少且在体内贮存量少，但在维持细胞和组织的正常功能方面有着重要的作用。其中维生素B1、B6和烟酸可以加速乙醇在体内的氧化和分解，降低乙醇在血中的浓度，因此补充水溶性维生素可一定程度上减轻DSF样反应的症状。同时，补充足量的维生素也对患者营养素的吸收和补充有利，可以改善DSF样反应患者的神经和肌肉功能。刘非凡等人研究表明，维生素C、地塞米松和葡萄糖酸钙三者同时使用，可降低微血管通透性，从而减轻DSF样反应的症状并有效缩短DSF样反应症状的时间。水溶性维生素的最佳溶媒是不含电解质的葡萄糖注射液，不推荐使用氯化钠注射液为溶媒，输注的时应注意避光。

8.2.4其他类药物 葛根素：是一种黄酮苷，是从豆科植物野葛或甘葛藤根中提取出来的，属异黄酮类物质。近年来进一步研究发现，其具有减轻酒精毒性和缓解酒精戒断症状的作用。葛根素还可以清除组织及细胞产生的氧自由基，从而减轻脂质过氧化对细胞的损害，保护细胞膜结构的稳定，具有一定的抗氧化作用。葛根素有明显的扩张冠状动脉作用，具有降血压、减慢心率、改善心肌缺血的一系列作用，可以抵消纳洛酮升高血压，增加心率甚至导致心律失常的不良反应。国外也有研究表明，乙醇可使人体血液黏度升高，葛根素不仅可以使异常的血液黏度恢复正常，还可以降低乙醇的血药浓度。葛根素注射液一般剂量是200～400 mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250～500 mL中静脉滴注。

生脉注射液:是由红参、麦冬、五味子3种中药提取而成的中药注射剂，胡敏[27]研究发现，生脉注射液可作用于心肌细胞，对其进行保护，减轻乙醛蓄积导致的心肌毒性，减轻DSF样反应的症状。已有研究表明，生脉注射液与地塞米松注射液联用用于纠正DSF样反应的症状具有较好的疗效。生脉注射液一般剂量是20～60 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL或50 mL静脉滴注。

醒脑静:是由麝香、郁金、冰片、栀子4种中药提取而成的中药注射剂。麝香有效成分麝香酮具有很强的醒脑开窍、醒神回苏的功效；冰片助麝香通诸窍、并有清热解毒的作用；郁金化痰开窍、行血活血、泻火开郁；桅子具有清热解毒、活血化瘀作用。醒脑静注射液作用机制可能为其可以有效降低血中内啡肽的浓度，缩短昏迷患者清醒的时间，且对合并有心肌缺血、心绞痛的患者获益。醒脑静注射液的用法用量是10～20 mL，加入生理盐水、5%或10%葡萄糖注射液250～500 mL中静脉滴注。

还原型谷胱甘肽(GSH)：是人类细胞中自然合成的肽,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，在体内以还原型和氧化型2种状态存在，还原型谷胱甘肽是主要的活性状态，大约占95%。乙醛蓄积时，肝脏生成GSH减少,适当的补充外源性GSH是非常有必要的，还原型谷胱甘肽能正常进入细胞,发挥内源性GSH作用,促使ADH、ALDH的分泌,加快乙醇在体内的代谢，缓解DSF样反应症状。还原型谷胱甘肽常规剂量为1 200 mg，有研究结果证实，还原型GSH冲击量(1 800 mg)治疗头孢类药物所致DSF样反应起效快，疗效确切。

三磷酸胞苷二钠(CTP)为辅酶类药物，是核苷酸衍生物，在机体内参与磷脂类及核酸的合成和代谢，为脑磷脂合成与核酸代谢的中间产物和能量来源。可以支持神经细胞的存活，提高神经细胞抗损伤能力，增强神经细胞活性，营养神经，延缓死亡的作用。CTP一般剂量为20～40mg，溶媒为5%葡萄糖液或生理盐水250 mL中，缓慢滴注。有研究表明，CTP 80 mg在治疗DSF样反应的症状中可取得较好的效果。需要注意的是CTP严禁静脉推注[19]。

9 预防及建议

近年来，随着我国的饮酒文化的日益盛行，抗生素的滥用也越发严重，导致DSF的发病率逐年增加。一项回顾性分析表明,头孢菌素类抗生素是引起DSF样反应的发生率最高的药物，将近占所有药物的89.55%[28]，而用药后3 d内饮酒引起的DSF反应的发生率仍高达62.50%。对于服药后禁止饮酒的时间还没有统一的定论，多数文献报道认为服药后的5 d[29]或7 d禁止饮酒，或停药后禁酒的时间必须大于7 d。医务人员须及时提醒患者在使用上文中提到的可致DSF反应的药物期间和停药后至少1周禁止饮酒和使用含酒精的药物、食物，因为ALDH被抑制后需要4～5 d才能完全恢复活性[30]。所以在使用上述可致DSF反应的药物之前，需仔细询问患者近3 d是否有饮酒史，以免发生DSF样反应。总之在服药前3 d、服药期间、服药后7 d内禁止饮酒和使用含酒精的药物和食物，确保避免DSF样反应的发生。