杨 赞 综述，胡 毅 审校

(新疆医科大学第五附属医院急诊科,新疆 乌鲁木齐 830001)

急性胰腺炎是胰腺的急性炎症性疾病，具有较高的发病率和病死率，有11.0%～32.0%的患者出现复发，导致复发性急性胰腺炎(RAP)的发生[1-2]。RAP是一种起源于胰腺，由遗传、环境、创伤、形态、代谢或其他危险因素共同作用的急性炎性反应综合征。目前，针对RAP定义存在一定争论，常用的RAP定义为经历过2次或2次以上的急性胰腺炎发作且2次急性胰腺炎发作之间至少间隔3个月[3]。在1963年马赛会议上对胰腺炎进行的分类第1次提出了RAP这一概念，明确区分了RAP与复发性慢性胰腺炎[4]。事实上任何导致急性胰腺炎的病因均可能导致胰腺炎反复发作而形成RAP。最常见原因包括胆总管结石或淤泥和胆汁结晶、oddi括约肌功能障碍(SOD)、胰管系统解剖变异、胆总管或胰胆管结合干扰胰液流出、阻塞主胰管或胰胆管连接处、基因突变、吸烟、饮酒等。随着影像学及基因诊断、分子生物学等技术的发展大部分RAP患者可得到病因学诊断，但仍有30.0%的患者病因不明[5]，归为复发性特发性急性胰腺炎[3]。现将RAP病因及危险因素最新研究进展综述如下。

1 胆石症

胆结石病是我国RAP患者最常见病因。在胆石症导致的RAP患者中胆结石、胆道微小结石(直径小于2 mm)或胆汁污泥能导致急性胰腺炎，若梗阻未及时解除则可导致RAP的发生，其发病机制可能是由于短暂的乳头水肿或乳头状孔在结石通过后松弛，阻碍胰液流动或促进胰液返流；也可能是由于结石或胆汁淤泥阻塞Vaters乳头水平的主胰管。另外最新研究表明，胆胰结合处可能存在共同通道，正常情况下主胰管中的压力通常高于胆总管，当壶腹部发生阻塞可使胆汁回流到胰管系统中诱发胰腺炎[6-7]。

2 SOD

SOD是RAP患者另一个常见病因，同时也是特发性急性胰腺炎最常见病因，SOD诊断的“金标准”是进行oddi括约肌测压，提示基底括约肌压力大于40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[2]；但因其操作难度大、风险高等原因目前尚未广泛用于临床，SOD包含2个方面的问题：(1)基础压力增加指持续性炎症和纤维化导致括约肌结构改变；(2)运动障碍指以括约肌高压为主要特征的短暂性运动障碍。SOD与发生RAP、复发性特发性急性胰腺炎关系密切，但其具体发病机制目前尚未完全阐明，推测SOD在引起胰腺炎中的机制为oddi括约肌机械或功能性狭窄引起胰液排出受阻而引发胰腺炎。

3 解剖变异

胰腺分裂是一种最常见的先天性胰管畸形，普通人群发病率为4.0%～14.0%，主要由于胚胎发育过程中(6～7周)胰管和背侧胰管之间融合失败[8]。这种变异导致分支胰管的管径狭小，当胰液大量分泌时易诱发胰腺炎。部分患者表现为餐后复发性疼痛或血清淀粉酶持续性无症状升高，部分患者可发展为慢性阻塞性胰腺炎，另外胆胰汇流异常及环形胰腺这2种罕见的解剖变异也有文献报道与RAP相关。

4 吸烟与饮酒

吸烟是导致急性胰腺炎发生的一个独立危险因素，与酒精性胰腺炎不同的是吸烟量不是导致胰腺炎发生的主要原因，主要与吸烟时间长短相关。国内有研究发现，吸烟者急性胰腺炎复发率为51.7%，而未吸烟者急性胰腺炎复发率仅为21.1%[9]，且戒烟20年后发生胰腺炎的风险可降低至与非吸烟者相同水平。

酒精性胰腺炎一般指每天饮酒50 g且有5年以上饮酒史者，在西方国家饮酒是导致急性胰腺炎的首要危险因素。在美国，过量饮酒所致急性胰腺炎占30.0%[10]。国内大样本研究表明，酒精性急性胰腺炎占4.6%～5.2%[9]。酒精可刺激胰腺分泌胰液，并可对腺泡细胞产生直接毒性作用，此外，还可使十二指肠乳头水肿、oddi括约肌痉挛、诱发胆囊炎等。目前，饮酒与RAP的相关性尚未完全阐明。国外一项前瞻性研究结果显示，适当饮酒可能会降低发生RAP及慢性胰腺炎(CP)的风险[11]。

5 遗传原因

长期以来，人们一直怀疑基因突变与RAP的发生、发展相关，现有研究表明，阳离子胰蛋白酶原蛋白酶丝氨酸1/2(PRSS1/2)、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型(SPINK1)、胰凝乳蛋白酶C、囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)、钙离子感应受体基因、A1型羧肽酶、羧基酯脂肪酶、CLDN2、UBR1、SBDS、GGT1基因与RAP相关，其中PRSS1、SPINK1、CFTR与RAP的关联最强[12]。代表性人群中胰腺炎易感基因变异的流行情况已得到充分证明，如在丹麦的一项研究表明，多达50.0%的特发性CP患者存在PRSS1、SPINK1、CFTR突变[13]。同样一项在美国进行的研究结果显示，58.0%的RAP患者鉴定出PRSS1、SPINK1、CFTR和(或)胰凝乳蛋白酶C变异体[14]。遗传变异的流行在儿童中更广泛[14]。因此，遗传变异是影响胰腺炎易感性、严重性和患者预后的因素之一。

5.1PRSS1基因突变 PRSS的2种最常见形式是阳离子形式(PRSS1)和阴离子形式(PRSS2)。通过分解形成钙结合位点的8个氨基酸N末端延伸，阳离子形式很容易将胰蛋白酶原裂解为胰蛋白酶，从而导致胰腺炎的反复发生。如功能获得性(遗传性胰腺炎)之类的突变是RAP的危险因素[12]；在这种常染色体显性疾病中胰腺不能通过腺体中过早或过量的胰蛋白酶活化来保护自身;缺乏这种防止胰蛋白酶过早激活的保护机制使个体易于在儿童时期反复发作胰腺炎并常发展为CP。在许多情况下是通过增加发生RAP的可能性而引起的CP。这些突变强调了胰蛋白酶原在胰腺炎的病理生理中的重要作用。

5.2SPINK1基因突变 腺泡细胞具有多种机制防止胰蛋白酶的过度活化，Kazal 1型丝氨酸蛋白酶抑制剂作为胰蛋白酶的关键反馈抑制剂在胰腺的保护中具有重要作用，当Kazal 1型发生表达功能或缺陷时胰蛋白酶活性增加，从而导致发生RAP的风险增加。有研究表明，在特发性胰腺炎患者中SPINKI突变率达16.0%～23.0%，而在健康人群中只有2.0%[15]。表明SPINKI在防止胰蛋白酶过度活化，避免胰腺持续出现持续和反复炎性反应。此外最新研究表明，当SPINK1突变者同时合并PRSS1、CFTR或钙敏感受体基因突变时胰腺炎复发的概率更高[12]。

5.3CFTR基因突变 正常导管细胞功能依赖于CFTR的活性，当CFTR基因发生突变时位于上皮细胞顶膜的氯离子通道发生氯离子转运障碍，碳酸氢盐通透性增加，导致导管细胞分泌黏稠的液体，当引流不畅时引发导管内压力持续增高，引起继发性导管阻塞，最终导致胰腺炎反复发生。另外，有部分CFTR基因突变者表现为胰腺囊性纤维化，最终进展为CP。国外最新研究表明，使用CFTR基因靶向药物——依伐卡托可有效降低囊性纤维化患者胰腺炎发生频率及复发率[16]。

6 代谢因素

6.1高三酰甘油血症 随着人们生活水平的提高高三酰甘油血症性胰腺炎发病率逐年上升。在我国高三酰甘油血症是导致急性胰腺炎的第二大原因[17]。CHARLESWORTH等[18]研究表明，将血清三酰甘油水平降至5.65 mmol/L以下可有效缓解患者临床症状并降低胰腺炎复发率。高三酰甘油血症引发胰腺炎的发病机制尚未阐明，可能由于乳糜微粒阻塞血管，形成局部组织缺血坏死并形成酸性环境，而酸性环境会加剧三酰甘油水解形成游离脂肪酸，游离脂肪酸进一步损伤血管内皮细胞，当胰腺出现炎性反应时可损伤胰岛细胞导致胰岛素分泌不足，引发糖、脂、蛋白质代谢紊乱，导致急性胰腺炎患者血脂水平进一步升高，二者互为因果，形成恶性循环。因此，严格控制血脂水平可降低RAP发生率。

6.2高钙血症 高钙血症是引起RAP的常见危险因素，导致高钙血症的原因有很多，但大多数RAP患者患有甲状旁腺功能亢进症，部分高钙血症所致RAP患者若血钙控制不佳最终将发展为CP。糖代谢紊乱是AP常见并发症之一，如前所述糖代谢紊乱会引发脂肪代谢功能障碍，形成恶性循环。焦晨阳等[9]研究表明，糖尿病是发生RAP的独立危险因素，提示糖代谢紊乱与胰腺炎反复发作具有一定相关性。RAP患者持续高血糖往往提示病情恶化或预后不良，目前，糖尿病与RAP发生风险增高的具体机制尚有待于进一步研究。

7 幽门螺杆菌

CHENG等[19]通过动物模型证实，幽门螺杆菌感染可加重缺血性胰腺炎患者的病情，幽门螺杆菌感染后可通过释放反应性氧代谢产物，激活粒细胞和巨噬细胞释放炎性细胞因子作用于胰腺微循环，增加毛细血管通透性形成微血栓或出血，从而引发急性胰腺炎。虽然目前尚未见幽门螺杆菌感染与人类RAP相关性的报道，但国外关于幽门螺杆菌感染与CP相关性研究结果显示，CP患者血清幽门螺杆菌抗体阳性率为60.0%，明显高于健康者。同时对幽门螺杆菌阳性CP患者给予严格的幽门螺杆菌根治治疗后患者临床症状消失，且血清淀粉酶及脂肪酶均恢复正常[20-21]。因此，幽门螺杆菌感染可能是RAP一个潜在的危险因素，但尚需进一步的大样本临床及实验研究证实。

8 其他原因

自身免疫性胰腺炎是近年来的研究热点，有研究表明，与免疫球蛋G4自身免疫性胰腺炎为代表的1型自身免疫性胰腺炎比较，2型自身免疫性胰腺炎更易诱发RAP[22]。细菌、病毒、霉菌、寄生虫等均有可能导致RAP的发生。其中寄生虫感染所致RAP较为常见，因寄生虫可移行进入胰胆管，影响或阻塞胰液流出通道而导致急性胰腺炎的发生，若未除去病因则可进展为RAP。近年来，有文献报道，某些药物可通过剂量依赖性或超敏反应机制对胰腺损伤引发RAP，如5-氨基水杨酸盐、硫唑嘌呤、西咪替丁、阿糖胞苷、皮质类固醇、雌激素等[23]。所以，对RAP患者应详细询问既往用药情况。

综上所述，RAP发病因素是多元化的，单一因素很难导致RAP的发生，目前，国内引发RAP的主要病因及危险因素仍以胆道及高脂血症为主，最近有研究表明，10.0%的急性胰腺炎患者和36.0%的RAP患者最终进展为CP[24]。表明某些CP患者在疾病早期可能以RAP为临床表现，从AP到RAP再到CP是一个连续发展的过程，明确病因是有效防止胰腺炎复发、避免进展为CP，甚至胰腺癌的关键。在临床工作中需积极应用内镜下逆行胰胆管造影术、磁共振胰胆管造影、内镜超声检查等技术手段，必要时可进行基因检测进一步明确病因。相信随着诊疗技术的发展和成熟，相关研究的不断深入，更多的新技术将用于RAP的诊治，胰腺炎的诊治水平将不断提高，从而降低RAP的漏诊率和误诊率，降低RAP发生率。