胡燕丽 综述，吕富荣 审校

(1.重庆市妇幼保健院超声科，重庆 401120；2.重庆医科大学附属第一医院放射科,重庆 400010)

胎儿中枢神经系统(CNS)畸形是最常见的胎儿畸形之一，超声作为CNS畸形首选的检查方法对提高临床诊断率具有重要意义，其在产前诊断CNS畸形的检出率为0.28%～0.31%，诊断准确率为83.00%[1]。现将胎儿CNS畸形产前诊断研究进展综述如下。

1 胎儿CNS超声检查软指标

1.1侧脑室轻度扩张 2018年美国母胎医学会指南指出，因侧脑室宽度13～15 mm者发生不良结局的风险或合并其他异常的可能性较10～12 mm者更高，为与患者沟通,建议将侧脑室增宽分为轻度(10～12 mm)、中度(13～15 mm)、重度(>15 mm)。但这种分度方法不够严谨，因当胎儿侧脑室宽度为12～13 mm时并未定义是轻度还是中度，因此，有学者提出，将轻中度分为轻度(10～12 mm)、中度(>12～15 mm)相对更严谨[2]。目前，关于侧脑室轻度扩张的发病机制及预后尚未完全阐明。孙玲玲等[3]对757例高危孕妇研究发现，侧脑室轻度扩张可增加胎儿染色体异常的风险。有研究发现，侧脑室宽度为大于12～15 mm时发生神经系统疾病的概率显著高于10～12 mm，甚至在出生后发生语言、认知行为障碍的概率也更高[4-5]。但目前就侧脑室轻度扩张是否为独立危险因素仍有待于进一步研究。

1.2脉络丛囊肿(CPC) CPC为脉络丛内产生的脑脊液堆积而形成的假性囊肿，发病率为1.00%～4.00%。目前，有研究表明，妊娠10周后超声检查基本上可检出CPC,对早期CPC应重视动态观察其发展变化,同时在早期畸形筛查中,应注意胎儿存在其他结构异常的可能[6]。SHAH[7]发现，90%的CPC通常会在28周后消失，很少持续到产后仍存在。但仍有研究发现，出现CPC的胎儿染色体异常率为1.00%～2.00%,最主要的染色体异常为18-三体综合征[8]。总之，胎儿CNS超声检查软指标最初用于高风险产妇的筛查，用于准确评估是否需进行侵入性检查，但关于哪一个超声检查软指标对CNS畸形更有意义目前仍未有定论[9-10]。有研究发现，超声软指标异常和胎儿染色体异常具有一定相关性[11-12]。但超声软指标异常作为预测胎儿染色体异常的适用条件尚不清楚。目前，就超声检查软指标异常是否有CNS功能异常并影响其生活质量的文献报道也鲜见。

2 胎儿CNS畸形类型

2.1脑积水 目前，对产生脑积水的机制意见不一，有学者通过全外显子测序在L1细胞黏附分子基因中找到一个全新的沉默基因突变位点c.453G>T，可能是脑积水产生的原因[13]。也有学者认为，CCDC88C基因突变可导致Wnt信号通路异常而引起脑积水,而脑积水患儿出生后运动、语言、智力方面均会发育迟缓[14]。有研究显示，对孕周32周内57例脑积水胎儿进行羊膜腔内脑室分流手术后随访至出生后3岁时有26例患儿智力表现正常[15]。

2.2全前脑畸形(前脑无裂畸形) 目前，有研究表明，全前脑畸形的发生最可能与SHH、ZIC2、SIX3、TGIF基因突变有关，且患儿预后非常差，大部分患儿均合并有面部畸形，如无眼球、无鼻、扁平鼻、正中唇裂等[16]。但有学者认为，与全前脑畸形相关的TGIF基因突变是非常罕见的[17]。全前脑畸形的超声检查表现也是多样的，尽管对无脑叶型和半脑叶型超声检查可在孕早期和孕中期发现，但要明确区分全前脑畸形的几个亚型是比较困难的，有时候确诊仍需在出生以后[18]。

2.3Dandy-Walker综合征 Dandy-Walker综合征通常不是单独存在的，常伴其他畸形及神经发育并发症，甚至运动、认知、行为障碍，已有研究发现，其与3、9、13号染色体有关[19]。而近年来利用全外显子测序对其发病的基因片段的研究发现，Dandy-Walker畸形的发生与FOXC1、SHOX、STS、FKTN、FGF17、LAMC1、NID1基因突变均有关[19-20]。产前超声检查虽然能提示Dandy-Walker畸形，但大多数情况下均是1岁内才被诊断。

2.4神经管缺陷 神经管缺陷是CNS严重出生缺陷之一,主要包括无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、脊髓脊膜膨出等，最新全球的此病患儿出生率为0.18%[21]。目前，在对神经管畸形的发生及其致病机制的相关基因研究中大部分研究仅停留在动物模型上，人体致病基因的研究仍需进一步研究。产前超声检查为早期发现和诊断神经管缺陷提供了重要信息,为产前确诊、开展宫内治疗提供了参考依据。有学者提出，在对神经管缺陷高风险孕妇进行超声检查时不仅要对神经系统进行全面扫查，还要警惕胎儿不良妊娠结局,准确评估胎儿生长参数,注意胎盘、羊水等胎儿附属物异常[22]。

2.5胼胝体发育不全 胼胝体是联络左、右大脑半球的纤维构成的纤维束板,在神经系统中发挥着重要作用，评价胼胝体发育状况一直是国内外研究热点。目前，对胼胝体发育不全患儿预后情况的观点不一，复杂性胼胝体发育不全患儿预后非常差,主要取决于合并畸形的种类，甚至可能出现严重神经、智力发育迟缓，以及癫痫、自闭等[23]。目前，产前超声检查诊断胼胝体结构异常的孕妇多为中晚孕期，近年来，有学者开始致力于早孕期胼胝体异常相关指标的研究，从而将胼胝体发育不良的诊断提前到早孕期，如DE KEERSMAECKER等[24]提出，早孕期及中孕早期胼周动脉发育过程异常或胼周动脉长度异常可作为胼胝体缺失新的指标。也为未来诊断胼胝体发育异常的超声研究指明了方向。

3 胎儿CNS畸形筛查的各种检查方式新进展

3.1超声检查 产前超声检查是筛查胎儿CNS畸形、降低出生缺陷率不可或缺的重要手段，常规超声诊断技术受胎位、孕期、羊水量等因素影响,检查存在一定的局限性。随着技术的不断革新，三维、四维超声的应用研究也越来越受重视，不仅可直观显示胎儿畸形的外部结构特征，还可获取胎儿在宫内的活动情况。有学者利用3D自由解剖超声成像技术及三维智能超声成像技术清晰地显示了胼胝体结构，甚至能接近磁共振成像(MRI)诊断胼胝体发育异常的水平,具有较高的临床应用价值[25-26]。郭爽萍等[27]对自动容积导航技术在三维容积中自动识别胎儿颅脑切面并获取颅脑测量数据与二维超声测量进行了比较，结果显示，自动容积导航技术可更快、更准确地识别颅脑诊断切面并获取数值，且重复性和稳定性均较好。HATA[28]研究表明，4D超声可发现胎儿神经发育是否正常，甚至可准确反应胎儿神经发育过程，尤其是大脑功能。但仍需大样本证实其可重复性及稳定性，从而更好地应用于临床。唐亚娟等[29]通过模拟新生兔宫内缺氧模型，运用实时剪切波弹性成像技术发现，新生兔不同程度脑损伤后丘脑杨氏模量值的变化情况与其病理改变情况具有很好的相关性，对超声在胎儿CNS的应用研究具有指导意义。

3.2磁共振检查 胎儿MRI具有多体位、多参数、大视野、软组织分辨率更高等特点,弥补了超声检查因胎儿体位、腹壁脂肪厚度等因素影响下胎儿结构显示不满意的不足，再联合超声检查可明显提高诊断胎儿CNS畸形的准确性[30-31]。但临床应用的仅是常规的MRI序列(如T1加权像、T2加权像等)，只是对脑组织的解剖结构进行了分析，对胎儿CNS功能的研究甚少，因此，近年来，功能MRI成为胎儿MRI的研究热点。有研究通过测量胎儿脑组织表观扩散系数值发现，表观扩散系数值可提示宫内生长受限的发生，并率先成功地获得了母体内正常胎儿颅脑的扩散张量成像图像，并描述了18周后胎儿脑白质发育情况[32]。然而，这些研究仍需大样本进一步分析研究。依靠血氧合水平MRI用于反映大脑功能性成熟具有较大潜力，但相关研究甚少，因此，胎儿MRI也为诊断CNS畸形提供了新思路、新方法，也为下一步研究指明了方向。

3.3染色体检查 目前，筛查21-三体综合征最常用的方式是通过超声测量颈后透明层厚度、血清学指标、孕妇年龄综合判断胎儿风险值，从而评估是否继续妊娠。有研究表明，三者综合判断的灵敏度达90.00%，特异度达95.00%[33]。近年来，随着技术的不断革新，母血胎儿无创基因检测逐渐在临床得到广泛应用，且对18-三体或21-三体综合征的可信度和准确度也较高，同时也减少了有创羊水穿刺操作[34]。而无创基因检测仍存在假阳性或假阴性结果，因此，近年来，染色体微阵列分析及全外显子组测序成为研究热点，其可为临床提供更多的遗传学信息，更好地为产妇做好产前咨询。但这些均需建立全国性数据库以更好地服务于产前诊断，且这2种方法均涉及多学科合作才能更好地完成检测。

3.4其他检查 目前，对产前胎儿神经发育风险因素的评估仍是研究热点，近年来，随着4D超声的临床应用，除更好地评估、判断整个孕期的自发运动情况外，还可结合KANET测试，可提示胎儿精神、行为、运动状态，从而为产前判断胎儿CNS异常提供了新思路[35]。

综上所述，产前胎儿CNS畸形的筛查方式多种多样，产前超声检查具有安全性好、经济可靠等特点，特别是各种超声新技术的出现为产前诊断提供了更多的诊断信息。MRI具有可直接显示胎儿脑发育、诊断各种发育异常等优势，为超声检查提供了更多、更全面的诊断信息。而未来反映胎儿功能的影像学研究及基因测序仍是研究热点，从而使产前诊断更加精准，更好地进行产前咨询。