李全鑫 综述，何中美，张 锋，李玲珑，万 红，毛得宏△ 审校

(1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆医科大学附属永川中医院耳鼻咽喉头颈外科，重庆 402160)

慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是一类多因素参与的、复杂的炎症性疾病[1]；与炎性反应和免疫应答有关，临床以鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕为主要特征，可伴头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等[2]。CRS可分为CRS伴息肉和CRS不伴息肉两大类。CRS病理机制复杂，以嗜酸粒细胞浸润最为典型。嗜酸粒细胞浸润与CRS发展相关，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在CRS的发展中具有重要作用，现将GM-CSF与CRS作用关系综述如下。

1 嗜酸粒细胞是CRS的重要因素

嗜酸粒细胞是白细胞的组成部分，与其他粒细胞一样来源于骨髓造血干细胞，且可释放颗粒中内容物，引起组织损伤，促进炎症进展。嗜酸粒细胞可能会根据不同环境而具有多种生物学功能[3]，从而介导炎症或诱导免疫。嗜酸粒细胞是CRS的一个重要病因，在CRS疾病发展中占有重要地位，其作用机制可能为嗜酸粒细胞趋化因子及细胞因子活化的内皮细胞选择性黏附嗜酸粒细胞，使其由血管向局部组织移行、聚集；组织中嗜酸粒细胞正常分化、凋亡机制失衡，分化增殖加速或凋亡受到抑制均可使组织中嗜酸粒细胞数量增多[4]。GRAYSON等[5]研究表明，嗜酸粒细胞浸润为主的CRS患者，特别是伴鼻息肉者治疗后仍有一小部分患者会复发。CRS患者嗜酸粒细胞增多可能是组织病理学改变的主导因素[6]，也有研究表明，嗜酸粒细胞增多可能与疾病本身严重程度相关[7]，即嗜酸粒细胞数量越多，CRS患者病情越严重。GANTI等[8]发现，血清嗜酸粒细胞增多患者与无血清嗜酸粒细胞增多患者在组织病理学方面的表现是一致的。一项关于年龄与CRS关系的研究结果显示，年轻成年人组和老年人组患者嗜酸粒细胞增多与鼻息肉之间无明显差异，说明嗜酸粒细胞浸润普遍存在于各年龄层患者[9]。可见嗜酸粒细胞是CRS的一个重点研究方向，但还不能成为CRS的决定因素。

2 GM-CSF的双向调节作用

GM-CSF主要由T淋巴细胞和巨噬细胞产生，能诱导粒细胞和巨噬细胞前体细胞呈集落性生长(即形成集落)，通过与靶细胞上的受体结合而发挥生物学效应。

在健康者体内GM-CSF是低量的存在。通常情况下GM-CSF不会直接作用于组织产生炎症，而是通过开启不同信号通路(如血管细胞黏附分子-1、丝裂原活化蛋白激酶、核因子κB、SMAD 蛋白等)从而介导炎症的发生。在内毒素刺激下循环系统GM-CSF水平升高，过多GM-CSF导致吞噬细胞过度活化，进而对机体造成炎症和自身免疫相关损伤[10]。

RODRIGUEZ等[11]发现，在炎性反应中，GM-CSF通过细胞因子和微生物产物相互作用，单核细胞能够分化成巨噬细胞样细胞，这种巨噬细胞处于不同的激活状态，可达到加剧或减缓炎症的目的。GM-CSF在某些炎症和自身免疫反应中具有重要作用，这种作用可能是一种双向调节作用。

2.1GM-CSF的正向调节作用 GM-CSF具有增强骨髓样细胞、中性粒细胞和巨噬细胞功能的作用[12]。可能是GM-CSF发挥作用的基础。EGEA等[13]研究表明，GM-CSF在减轻肠道炎症中发挥作用，即GM-CSF可能通过增强中性粒细胞和巨噬细胞的活化和功能，能够促进肠黏膜内天然宿主防御机制的增强。

2.2GM-CSF的负向调节作用 GM-CSF可增强嗜酸粒细胞对炎症部位血管内皮的吸附，且促进嗜酸粒细胞迁移到炎症部位聚集，能抑制其凋亡，延长其生存时间，与前文提到的嗜酸粒细胞在CRS中的作用相关；GM-CSF还可直接引起化学毒性，当肺泡巨噬细胞的成熟受到损害时GM-CSF含量与肺部易感性增加有关，通过活化抗原递呈细胞在气道炎症和气道高反应性方面具有一定作用[14]。HIROTA等[15]发现，GM-CSF可能对单核细胞和树突状细胞及Toll样受体(TLR)具有多效作用，能增强先天性和适应性免疫细胞激活，并放大组织炎症。CROXFORD等[16]发现，GM-CSF在组织中介导炎症从而达到组织损伤的作用，可能导致多器官功能障碍。

3 GM-CSF在CRS中的表达

对CRS的多项研究发现，CRS患者的普遍情况及血液GM-CSF水平升高，且在CRS组织中，特别是鼻息肉组织中能明显找到GM-CSF。说明GM-CSF参与了CRS的发生与发展，开启或促进了CRS炎症的产生，且更青睐鼻息肉的发展。可能是GM-CSF与其他粒细胞或炎性细胞因子共同作用的结果，其中以GM-CSF与嗜酸粒细胞、白细胞介素-5(IL-5)的关系最为密切。

3.1GM-CSF与嗜酸粒细胞关系密切 以嗜酸粒细胞浸润为主的CRS中常能测到GM-CSF水平增高，说明GM-CSF与嗜酸粒细胞关系密切。GM-CSF主要分布于黏膜下和血管周围，主要在嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞中[17]。GM-CSF是嗜酸粒细胞成熟、活化、延长存活时间所需条件，并能促进造血干细胞定向分化为嗜酸粒细胞[18]。在CRS发展过程中，当嗜酸粒细胞活化后嗜酸粒细胞内部颗粒会释放一系列有毒活性介质(如嗜酸细胞阳离子蛋白、碱性蛋白、嗜酸性细胞源性神经毒素、嗜酸粒细胞过氧化物酶和嗜酸粒细胞胶原酶等)，这些有毒介质会对组织产生毒害作用[19]，从而损伤相应的组织结构。李艳[20]研究表明，嗜酸粒细胞能分泌GM-CSF，还能产生有细胞毒性的强碱性蛋白颗粒，在炎症过程中再次诱导肥大细胞颗粒脱落，导致鼻窦黏膜上皮损伤，在此基础之上各类炎症细胞浸润鼻窦，破坏鼻窦通气、引流、纤毛清除功能等，同时伴随着病原体入侵，进一步加重鼻窦黏液纤毛清除功能的破坏。刘屹等[17]发现，在初发性和复发性鼻息肉组织中的表达比较，GM-CSF高表达与鼻息肉容易复发有关，说明GM-CSF在鼻息肉发生、发展和预后均可能具有重要作用。赵艾君等[21]研究表明，鼻息肉患者血清CM-CSF和嗜酸粒细胞水平均明显高于对照组，可能与嗜酸粒细胞诱导机体产生GM-CSF有关。值得注意的是，在CRS发展过程中GM-CSF可增强嗜酸粒细胞分化、增值,减少其凋亡,且对其具有募集作用[12]。被募集的嗜酸粒细胞，通过活化抗原递呈细胞在气道炎症和气道高反应性方面具有一定的作用[13]。故已有部分学者将哮喘和鼻息肉联合起来研究。多因素下研究CRS的发病机制可能仍是未来CRS的研究重点。此外，在GM-CSF反复刺激嗜酸粒细胞的情况下嗜酸粒细胞脱落颗粒可释放嗜酸粒细胞阳离子蛋白，反过来使嗜酸粒细胞持续合成释放GM-CSF，在鼻息肉病变中表现出持续性炎症。可见以嗜酸粒细胞浸润为主要类型的CRS，在GM-CSF的刺激作用下会出现持续的炎症和组织损伤，导致CRS难以治愈，甚至向鼻息肉发展。

3.2GM-CSF与鼻息肉关系更密切 在CRS的炎性反应和免疫应答中，GM-CSF会在不同情况下产生促炎反应或免疫应答。在炎症方面，当机体在抵抗过敏原、细菌或病毒等环境因素时，GM-CSF会通过产生介导免疫活性细胞募集的细胞因子作出反应，这样就产生了慢性炎症，在免疫方面，GM-CSF既能刺激造血祖细胞增殖、分化和成熟并从骨髓内向外周转移，同时还能活化中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞及其他单核细胞，通过对抗原递呈细胞数量和功能的调节参与免疫应答[22]。在CRS伴鼻息肉发展中IL-5和GM-CSF共同作为关键因素决定了息肉如何发展[22]。赵艾君等[21]的研究也得到了相似的观点，且该研究还认为，IL-8也参与了此反应过程。郭杰峰等[23]通过特异性免疫治疗观察了复发性鼻息肉组织中IL-5和GM-CSF的水平，结果显示，IL-5和GM-CSF的减少能减轻鼻息肉组织炎症。一项前瞻性研究结果显示，CRSwNP患者表现出明显的局部和全身免疫变化，血管内皮生长因子和GM-CSF可能参与了慢性鼻窦炎和鼻息肉患者的免疫发病机制，同时其还发现，在CRSwNP患者自然疾病恶化期间，在血清标本中能检测到明显的GM-CSF生物标记物，GM-CSF的原始蛋白水平也显著升高，从而推断GM-CSF可能参与了CRS和鼻息肉恶化的免疫发病过程[24]。值得注意的是，SHIN 等[25]关于真菌感染与鼻窦炎关系的研究结果显示，在链格孢霉参与的固有免疫应答中GM-CSF没有明显变化。

4 小 结

GM-CSF存在于嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞等炎症细胞中，当机体感染时GM-CSF通过不同介质参与炎性反应或免疫应答，受到感染的局部产生组织损伤，若损伤发生在鼻部就可能发展为CRS，其中以嗜酸粒细胞浸润的CRS病理改变最为明显。同时GM-CSF增强了嗜酸粒细胞在炎症部位的吸附，产生募集作用，延长炎性物质存活时间，如存在反复GM-CSF刺激活化嗜酸粒细胞的条件，嗜酸粒细胞脱落颗粒释放的嗜酸粒细胞阳离子蛋白等毒性蛋白反过来使嗜酸粒细胞持续合成释放GM-CSF，这种恶性循环表现出持续性炎症；同时GM-CSF可能会通过不同信号通路，开启抗原递呈、淋巴细胞活化、免疫分子形成或其他免疫应答，激活先天性或自然性免疫细胞，如丝裂原活化蛋白激酶经典信号通路对鼻黏膜上皮细胞增殖作用在CRS中减弱；SMAD蛋白通路抑制了黏膜上皮细胞的增殖和鼻黏膜上皮损伤的自我修复；核因子κB依赖性途径诱导血管细胞黏附分子-1的合成加剧了CRS或鼻息肉的发展。当机体同时进行这2种反应时各类炎症细胞浸润鼻窦，黏膜上皮受损，鼻窦通气、引流、纤毛清除功能障碍，免疫力进一步遭到破坏，病原体随之入侵。如这个过程反复发生就可能产生CRS，且可能导致复发。

嗜酸粒细胞浸润可能会主导CRS的组织病理学改变[6]，导致CRS患者复发[5]，且嗜酸粒细胞增多与疾病本身严重程度存在相关性[7]，故嗜酸粒细胞浸润在CRS中占有重要地位；GM-CSF作为促进嗜酸粒细胞存活的因子，促进嗜酸粒细胞炎性反应时间；GM-CSF反复刺激嗜酸粒细胞则使其释放嗜酸粒细胞阳离子蛋白[19]，导致持续性炎症；GM-CSF可能还启动了抗原递呈作用[13]或增强先天性、适应性免疫细胞的激活[15]，并放大组织炎症。GM-CSF和嗜酸粒细胞在CRS疾病发展中的相互作用可能是CRS发病及复发的原因。故认为GM-CSF在CRS发展过程中延长了炎性反应的持续性，特别是以嗜酸粒细胞浸润为主的CRS，故未来是否可进一步研究并阐明GM-CSF是否参与了CRS的病理生理学；另外，能否有效干预GM-CSF反复刺激嗜酸粒细胞，可能会为复发性CRS患者的治疗提供新的思路。