熊 林 综述，夏运风 审校

(重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆 400016)

慢性肾脏病(CKD)已成为全球性公共卫生问题。心血管疾病是CKD患者和终末期肾脏病患者的主要死亡原因，血管钙化是CKD患者常见并发症，是CKD患者心血管事件和死亡的独立预测因子[1]。除年龄、高血压、吸烟、血脂代谢异常等血管钙化的传统危险因素外，CKD患者钙磷代谢紊乱、尿毒症毒素、炎症状态等因素也参与了血管钙化过程[2]。CKD患者常存在钙磷代谢紊乱，钙磷代谢紊乱是CKD患者发生血管钙化的主要危险因素。现将钙磷代谢紊乱对CKD患者血管钙化的影响及治疗进展综述如下。

1 钙磷代谢紊乱与血管钙化

钙磷代谢紊乱是CKD患者常见并发症，钙磷代谢紊乱与血管钙化密切相关，高磷血症被认为是CKD患者血管钙化的决定性因素[3]。TANI等[4]通过动物实验发现，高磷饮食单侧肾切除大鼠血磷水平明显升高，36 d后大鼠出现明显的胸腹主动脉钙化。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)也参与了血管钙化的发生，CARRILLO-LOPEZ等[5]通过尿毒症大鼠模型证明了高血磷与高甲状旁腺激素(PTH)对血管钙化影响的相对作用，其发现高PTH对血管钙化具有直接作用，也可增强高磷诱导的血管钙化。部分CKD患者存在的高钙血症在血管钙化中的作用同样不可忽视，吴胜英等[6]通过动物实验证实了高钙血症可加重大鼠血管钙化。中国透析钙化研究进行的一项前瞻性队列研究结果显示，血清高血钙和高PTH水平是透析患者血管钙化的危险因素[7]。国外一项多中心、前瞻性队列研究结果显示，钙和磷酸盐代谢异常是CKD患者冠状动脉钙化及钙化进展的危险因素，并独立于既定的心血管疾病危险因素[8]。

2 钙磷代谢紊乱致CKD患者血管钙化的机制

2.1高磷血症相关的血管钙化机制

2.1.1血管平滑肌细胞(VSMCs) 在升高的磷酸盐条件下血管钙化开始和进展中的关键作用归因于VSMCs，其能将其表型改变为成骨或成软骨细胞样细胞，这些转分化的VSMCs通过产生局部前钙化环境积极促进动脉中层钙化[3]。首先，细胞外磷酸盐水平升高可激活VSMCs中的核因子-κB(NF-κB)，NF-κB信号通路的激活对磷酸盐诱导的血管钙化具有重要作用[9]。NF-κB信号通路激活后通过上调成骨细胞分化的特异性转录因子——Cbfa1/Runx2以增加组织非特异性碱性磷酸酶的表达[10]，后者被认为是VSMCs介导血管钙化的关键效应因子。非特异性碱性磷酸酶能水解无机焦磷酸盐，降低细胞内无机焦磷酸盐浓度而促进VSMCs钙化，后者则是机体重要的钙化抑制剂[11]。其次，钙化的VSMCs可产生含有大量钙离子和磷酸盐的细胞外囊泡，这些囊泡可进一步促进血管钙化过程[12]。有研究发现，从CKD 5期患者血清中分离出的细胞外囊泡被VSMCs吸收后可诱导细胞骨软骨分化，从而促进血管钙化[13]。

2.1.2钙蛋白颗粒(CPP) CPP在体内是一种含有钙离子、磷酸盐和蛋白质的小分子复合物，有初级CPP(pCPP)和次级CPP(sCPP)2种形式[14]。pCPP为一种直径小于75 nm且含有非晶体形态磷酸钙的圆形颗粒，而sCPP直径大于100 nm且含有结晶形态的羟基磷灰石。AGHAGOLZADEH等[15]通过体外实验发现,高磷环境可诱导pCPP自发地转化为sCPP，VSMCs暴露于sCPP后会导致明显且浓度依赖性的钙化，而暴露于pCPP则不会。通过对CKD 5期患者血清中分离出来的CPP进行超微结构分析发现，这些CPP的矿物质成熟度增加，类似于sCPP，且缺乏关键的血管钙化抑制因子胎球蛋白A和基质Gla 蛋白，此类CPP被VSMCs吸收后通过促进细胞成骨细胞分化而诱导血管钙化[13]。鉴于CPP的上述生物学特性和在血管钙化中的作用，现已被确立为CKD患者临床预后的分子标志物，并认为与冠状动脉粥样硬化程度有关[16]。

2.1.3炎症与氧化应激 CKD患者常伴随炎症状态和氧化应激。磷酸盐与血管炎症有关，可诱导VSMCs产生多种促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6等[3]。炎症引起的氧化应激是VSMCs成骨转变和血管钙化的强诱导因素，TNF-α和IL-6在高磷酸盐诱导的血管钙化中均具有重要作用[17]。YAMADA等[18]研究发现,高磷环境可直接导致体外培养的VSMCs产生局部炎症，并增加TNF-α的表达，对CKD大鼠的实验结果显示，高磷饮食可促进血清和组织中TNF-α水平增加，从而导致尿液和组织中的氧化应激标志物水平升高。IL-1β可通过激活NF-κB信号通路诱导VSMCs衰老并促进其向成骨细胞转化[19]。磷酸盐还可促进VSMCs产生活性氧[20]，后者被认为是CKD患者血管钙化的重要介质[21]。

2.1.4成纤维细胞生长因子23(FGF23)/Klotho FGF23是调节体内磷代谢的重要因子，可减少肾小管对磷的重吸收和增加尿磷排泄，Klotho表达于肾小管并增强FGF23与其受体的亲和力。在CKD早期阶段，血清和尿Klotho水平下降，然后血清FGF23水平升高，是肾脏功能障碍的早期生物标志物，也可作为CKD患者心血管疾病和死亡风险的预测指标[22]。FGF23不仅参与了体内磷酸盐的调节，还与血管钙化有关。但FGF23与CKD患者血管钙化的关系仍存在争议。国内学者易扬等[23]发现，血清FGF23水平是影响维持性血液透析患者冠状动脉钙化积分的独立危险因素。但SCIALLA等[24]研究表明，FGF23与动脉钙化无关，同时通过大鼠实验表明，FGF23不会促进血管钙化。有研究表明，FGF23和Klotho可减轻高磷诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞钙化[25]。目前，尚缺少FGF23和Klotho直接参与血管钙化的相关研究及证据，FGF23和Klotho是否直接参与血管钙化还是仅作为疾病的生物标志物尚需进一步阐明。

2.2PTH与血管钙化 CKD患者的高磷血症常合并PTH水平升高，有时很难理清PTH对血管钙化的直接作用。但有研究发现，非CKD患者血清PTH水平升高与冠状动脉钙化相关[26]，提示PTH可能直接参与了血管钙化。CHENG等[27]研究表明，PTH通过细胞外信号调节蛋白激酶和NF-κB信号通路，促进内皮细胞的成骨细胞分化，提示PTH在促进血管钙化中具有潜在作用。最近的一项研究可能有助于了解PTH在血管钙化中的作用，LIU等[28]用不同浓度PTH刺激人主动脉平滑肌细胞后发现,PTH可下调组蛋白脱乙酰基酶Sirtuin 1而诱导细胞凋亡。其还发现，PTH可降低B细胞淋巴瘤-2基因表达，从而促进细胞凋亡。表明PTH参与血管钙化过程的机制可能独立于高磷状态，但PTH对血管钙化影响的直接证据仍较少，相关机制尚需进一步探究。

2.3高钙血症与血管钙化 2010年透析预后与实践模式研究数据显示，中国维持性血液透析患者合并高钙血症者占44%，高钙血症发生率呈逐年上升趋势[29]。国内学者杨丽嵘等[30]进行的一项回顾性研究结果显示，高PTH水平、高透析龄、低透析频次是透析患者发生高钙血症的独立危险因素。国外学者SENG等[31]研究表明，非透析CKD患者高钙血症的发生与过去1年高钙血症病史和运动减少有关。然而到目前为止，CKD患者血管钙化机制的实验证据多集中在磷酸盐作为主要触发因素方面，忽视了血清钙升高对血管钙化的影响，可能对临床医师的治疗产生误导，即CKD患者血钙水平的控制不如血磷水平重要。有实验证据表明，钙离子可能比磷酸盐更能诱导血管钙化，钙磷升高对血管钙化的诱导作用呈协同效应[32]。另外，有研究发现，高钙血症是CKD患者主动脉钙化的独立危险因素[33]。钙离子诱导血管钙化可能是通过促进VSMCs基质囊泡(MVs)的释放和细胞凋亡实现的[34]，这一过程与磷酸盐诱导的血管钙化具有相似之处。KAPUSTIN等[35]通过体外实验发现，在高钙环境下培养的VSMCs释放的MVs缺少关键矿化抑制剂基质Gla蛋白(MGP)，此类MVs还显示出增强的基质金属蛋白酶2活性，后者在血管弹性蛋白的降解中具有重要作用。钙还可以诱导MVs表面的磷脂酰丝氨酸暴露，从而提供了羟基磷灰石成核位点[35]。总之，钙离子在血管钙化中扮演了重要角色，提示对CKD患者应更加关注血钙的管理。

3 治疗概述与进展

CKD患者的血管钙化是由传统因素和非传统因素参与的一个复杂病理过程，提示他汀类药物和抗血小板治疗在防治CKD患者血管钙化中的效果有限。由于磷酸盐在血管钙化中的关键作用，降低血磷酸盐水平仍是目前治疗的一个重要方向，常见方法有限制磷酸盐的饮食摄入、服用磷酸盐结合剂等。但需要注意的是，含钙磷酸盐结合剂与无钙磷酸盐结合剂比较，其使用增加了高钙血症的风险，降低了对血管钙化的防治效果[36]。因此，选择合适的磷酸盐结合剂非常重要。RUOSPO等[37]对104项随机对照试验进行的荟萃分析结果显示，相对于含钙磷酸盐结合剂，无钙磷酸盐结合剂——司维拉姆可降低透析患者全因死亡率，并减少与治疗相关的高钙血症。

近年来，维生素K防治CKD患者血管钙化的作用逐渐被认识。MGP是血管钙化的关键抑制剂，其依赖于维生素K介导的γ-羧化作用[38]；而大多数血液透析患者表现为亚临床维生素K缺乏症[39]。体外和体内研究结果显示，维生素K可通过拮抗NF-κB信号传导发挥抗炎作用，提示维生素K可能通过抗炎机制阻止血管钙化[40]。对尿毒症大鼠补充维生素K可恢复血浆羧化MGP水平，并减缓主动脉钙化的进展[41]。国内学者刘倩等[42]根据摄入的维生素K2剂量不同将75例维持性血液透析患者分为360、720、1 080 μg组,每组25例，给予维生素K2治疗8周,观察各组患者治疗前后生长停滞特异性蛋白6的表达,结果显示，1 080 μg组患者治疗后生长停滞特异性蛋白6下降率为42.8%,明显高于360、720 μg组，提示维生素K2的摄入可有效降低血液透析患者血管钙化的风险。国外学者KURNATOWSKA等[43]发现，CKD 3～5期患者服用270 d维生素K2可减缓动脉粥样硬化进展。然而到目前为止，国内外仍缺乏维生素K用于防治CKD患者血管钙化的大样本随机对照试验，如有此类研究的积极结果，可能促使临床引入维生素K作为一种经济、有效、安全的治疗药物，以防止血液透析患者血管钙化。

硫代硫酸钠在防治血液透析患者血钙钙化中的作用也逐渐被认识和运用。国内学者余毅等[44]通过动物实验发现，硫代硫酸钠可减轻高磷诱导的5/6肾切除大鼠的血管钙化，硫代硫酸钠具有纠正血磷紊乱、减轻血管钙化、改善肾功能等作用。余毅等[45]还通过临床研究发现，硫代硫酸钠可能延缓维持性血液透析患者动脉钙化的进展,减轻炎性反应,且治疗过程中无严重不良反应。国外学者SAENGPANIT等[46]进行的一项随机对照试验结果显示，透析中静脉注射硫代硫酸钠可显著降低血液透析患者的动脉硬化，并能稳定血管钙化。总之，硫代硫酸钠可能为防治血液透析患者血管钙化提供新的治疗策略，但需更多的循证医学证据。

高磷血症诱导的SHPT是CKD患者血管钙化防治的另外一个方向。西那卡塞作为一种拟钙剂，用于SHPT的治疗可降低血清PTH、血磷、血钙水平，目前已用于临床。即使在患有重度SHPT的维持性血液透析患者中西那卡塞的有效性仍得到明显证明[47]。维生素D类似物也被用于治疗SHPT。但一项大型随机对照试验结果显示，帕里骨化醇有导致高钙血症的显著风险[48]，这种风险在其他维生素D类似物的相关研究中也有报道。对患有难治性SHPT的患者甲状旁腺切除术也许是合理的选择[49]。除限制磷酸盐的饮食摄入和药物治疗外，科学的透析策略应该被考虑。WEN等[50]通过临床随机对照试验发现，低钙透析有助于减缓血液透析患者冠状动脉钙化的进展，且不会增加透析内的不良反应。总之，目前防治CKD患者血管钙化的主要方法是通过限制磷酸盐的饮食摄入和口服磷酸盐结合剂等药物降低血磷、血钙、PTH水平，新的药物正在被开发，科学、合理的透析方式也需被考虑。

4 小结与展望

血管钙化是CKD患者心血管事件和死亡的独立危险因素。CKD患者血管钙化是多种因素参与的一个复杂病理过程，钙磷代谢紊乱在血管钙化中具有重要作用。有效控制钙磷代谢紊乱是防治CKD患者血管钙化的重要手段，临床医师应更加注重对血钙的管理，合理使用磷酸盐结合剂及骨化三醇等药物，积极控制PTH水平，避免发生高钙血症。钙磷代谢紊乱导致血管钙化的相关机制仍需进一步探究，积极发现新的治疗靶点有助于进一步防治血管钙化，改善CKD患者生活质量和预后。