吉训琦，李佳，张凝，陈泽福

1 海南省人民医院，海南医学院附属海南医院儿科，海南海口 570100；2 海南省人民医院，海南医学院附属海南医院心理科

急性白血病（Acute Leukemia，AL）是目前临床最常见的儿童恶性肿瘤性疾病，主要包括急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML），化学药物治疗（以下简称化疗）是儿童AL 的主要治疗方法，但化疗可导致患儿出现粒细胞缺乏，常并发感染，严重时可出现脓毒性休克。急性白血病骨髓抑制期合并脓毒性休克的患儿病死率极高，是导致白血病治疗失败的重要因素之一［1］。因此，提高脓毒性休克患儿的救治成功率，是提高AL患儿长期无病生存率的必要条件之一。为此，我们对47 例AL 合并脓毒性休克患儿的临床资料进行回顾性分析，总结儿童AL 合并脓毒性休克的临床特点，探讨AL 合并脓毒性休克患儿死亡的危险因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015 年1 月—2020 年9 月在我院儿科重症监护室住院的AL 合并脓毒性休克患儿47 例。诊断标准：ALL、AML 的诊断参照相应的诊疗建议［2-3］；脓毒性休克的诊断参照儿童脓毒性休克（感染性休克）诊治专家共识（2015 版）［4］；胃肠功能衰竭的诊断，参照2012 年欧洲重症医学会提出的急性胃肠损害（Acute gastrointestinal injury，AGI）分级标准［5］；AGI Ⅲ级为胃肠功能衰竭。粒细胞缺乏是指中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L。

47 例患儿均行抗休克治疗，包括：①液体复苏。②血管活性药物治疗：在积极液体复苏后血压仍低或仍有明显灌注不良表现者，予多巴胺或去甲肾上腺素提升血压。③抗菌素：选用三代头孢或碳青霉烯类广谱抗菌素，或根据药敏结果选用敏感抗菌素。④呼吸机辅助通气；包括面罩/鼻罩无创呼吸机辅助通气、气管插管有创呼吸机辅助通气，根据具体情况选择相应呼吸模式和参数。⑤纠正凝血功能障碍。⑥糖皮质激素；疑有肾上腺皮质功能低下者，予氢化可的松治疗3～5 d；⑦保护重要脏器功能；⑧支持治疗等。

1.2 资料收集及统计学方法 收集患儿的临床资料，包括：①一般情况：年龄、性别、原发病类型、疾病状态。②临床主要症状及体征。③实验室指标：血白细胞、休克治疗开始、治疗第6 小时血清乳酸水平、左室射血分数（LVEF）、血培养结果、C 反应蛋白、降钙素原等。

采用SPSS19.0 统计软件进行统计学处理。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以%或构成比表示，组间比较采用秩和检验或χ2检验；采用Logistic 回归分析AL 合并脓毒性休克患儿死亡的危险因素，计算优势比（OR值）及95%可信区间（CI）。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 AL合并脓毒性休克患儿的临床特点 47例患者中感染部位为肺部21例、肠道14例、腹腔6例、皮肤3 例、其他3 例。47 例患儿中临床表现为发热47例、呼吸增快40例，尿少38例、肢端发凉35 例、畏寒及寒战32 例、抽搐5例、意识障碍3例。实验室检查血中性粒细胞＜0.5×109/L者39例，血清CRP水平升高35 例，降钙素原水平升高26 例，肌钙蛋白水平升高38 例，脑利钠肽水平升高25 例，存在电解质紊乱27例。治疗中有创呼吸机通气25例、无创呼吸机通气14例。

47例患儿的血培养共得到细菌35株，其中革兰氏阴性菌杆菌21株：分别为大肠埃希8例、肺炎克雷伯杆菌6株、铜绿假单胞菌3株、阴沟肠杆菌2株、摩根摩根菌1 株、鲍曼不动杆菌1 株，21 株菌株对亚胺培南和美罗培南药物敏感。12 株革兰氏阳性球菌分别为表皮葡萄球菌5 株、金黄色葡萄球菌2 株、草绿色链球菌2株、缓症链球菌1株、屎肠球菌1株、唾液链球菌1株，均对万古霉素和利奈唑胺药物敏感；2株真菌为白假丝酵母菌，对两性霉素B和伏立康唑药物敏感。

2.2 AL合并脓毒性休克患儿死亡的危险因素 47例患者，治疗后存活25 例，死亡22 例。存活组中男14例、女11例，年龄（6.6±2.9）岁；ALL18例，AML7例；粒缺21 例，有创呼吸机通气9 例，治疗后原发病复发7 例，休克治疗开始、治疗第6 小时血清乳酸水平分别为（4.50 ± 1.07）、（3.03 ± 0.76）mmol/L，LVEF 值46.9% ± 6.0%，治疗后胃肠衰竭5 例。病死患者中男12 例、女10 例，年龄（5.4 ± 3.8）岁；ALL 12 例，AML 10 例，粒缺18 例，有创呼吸机通气16 例，治疗后原发病复发14 例，治疗开始、治疗第6小时血清乳酸水平分别为（4.92 ± 1.02）、（5.41 ±1.76）mmol/L，LVEF 值43.2% ± 4.0%，治疗后胃肠衰竭16 例。存活与死亡患者年龄、性别、原发病类型、粒细胞缺乏比率、治疗开始乳酸水平比较，P 均＞0.05。二者治疗第6 个小时血清乳酸水平、LVEF值、有创呼吸机通气比率、原发病复发比率、胃肠功能衰竭比率比较，P均＜0.05。AL 合并脓毒性休克患儿死亡的因素Logistic回归分析结果见表1。治疗第6 个小时血清乳酸水平、胃肠功能衰竭是白AL 合并脓毒性休克患儿死亡的独立危险因素。

表1 AL合并脓毒性休克患儿死亡的影响因素Logistic回归分析结果

3 讨论

AL是儿童期最常见的恶性肿瘤性疾病，随着医学的进步，AL 的疗效不断提高，在先进的儿童医疗中心，儿童急性淋巴细胞白血病5 年生存率达90%，儿童急性髓系白血病5 年生存率可达60%。当前儿童白血病的治疗主要是化学药物治疗，化疗药物为细胞毒性药，长时间的化学药物治疗，可损害机体多个器官系统，对于白血病复发的患儿，除了长时间化疗的毒副反应，肿瘤细胞浸润也可以造成器官功能不全，此类患儿在遭受严重感染、脓毒性休克等打击时，耐受性较差，病死率高，本研究结果显示，死亡患儿的白血病复发率较存活组高，差异有统计学意义。

化疗过程中粒细胞缺乏是最为常见的并发症之一，粒缺时合并感染容易出现严重脓毒症、脓毒性休克，本研究结果显示，47例患儿中有39患儿出现粒细胞缺乏，总粒缺率达83%，两组粒缺率比较无统计学差异。粒细胞缺乏阶段，容易合并感染出现败血症，本组研究中47例患儿血培养共培养出35株，菌株以革兰氏阴性杆菌为主，革兰氏阴性杆菌细胞外壁含有脂多糖，又称内毒素，内毒素诱发机体内炎症介质释放，参与凝血和纤溶过程，导致患者出现微循环障碍、休克发生［6］，临床上粒缺合并脓毒性休克的患者推荐选择能覆盖革兰氏阴性杆菌的广谱抗菌素［7］。

有报道［8］显示，脓毒性休克患者，LVEF 异常者死亡率是LVEF 正常者的1.6 倍，通过监测LVEF 变化，可预测病情的严重程度。严重脓毒症本身可造成心脏功能障碍，其发病机制较为复杂，与微循环障碍、心肌细胞线粒体损伤、心肌细胞凋亡、细菌毒素、特殊类型一氧化氮水平及众多心肌抑制性炎症因子有关，是患者全身炎症反应综合征的延续及演变形式［9］，白血病患者除了脓毒症对心功能的影响，部分患者经过含有可引起心肌损害的蒽环类药物治疗，心功能障碍更容易发生，目前主张在首次使用蒽环类药物前使用右丙亚胺以预防心脏毒性发生，对于白血病合并脓毒性休克患者，应更积极监测心功能指标和保护心功能。

乳酸是细胞无氧代谢糖酵解的终产物，其浓度高低可反映组织灌注情况，作为儿童脓毒性休克的诊断条件和初期复苏治疗目标，具有重要临床意义［4］，两组治疗开始时乳酸水平比较无统计学差异，说明两组患儿在抗休克治疗前均存在明显的组织灌注不足，但复苏治疗6 h 的乳酸水平比较，死亡组高于存活组。治疗过程中检测乳酸水平可反映抗休克治疗的效果［10］，抗休克治疗中乳酸水平下降，说明组织灌注好转，抗休克治疗有效。死亡组在复苏6 小时后乳酸水平较高，提示抗休克治疗效果差。Logistic 回归分析显示治疗第6 个小时血清乳酸水平是患儿死亡的独立危险因素之一，因此在抗休克过程中实时监测乳酸水平的变化具有重要的临床意义。

47 例患儿最常见的感染部位为肺部，肠道次之。国外研究［11］显示，85%～90%合并休克的血液病患者需要呼吸机辅助通气。本研究显示两组共39 例患儿出现呼吸衰竭或呼吸功能不全予有创或无创呼吸机通气，总体呼吸机通气率达82.9%，与报道基本一致。死亡组有创呼吸机通气率较存活组高，差异有统计学意义，提示需有创呼吸机辅助通气者肺部病变重、病死率高。粒缺合并脓毒性休克的患儿，除了病原体释放毒素损害肺毛细血管内皮和肺泡上皮细胞，肿瘤细胞浸润破坏也可影响肺呼吸功能［12］，在抗休克过程中液体超负荷、毛细血管渗漏等多种因素可加重肺的呼吸功能障碍［13］。化疗后粒缺的患儿，肺部感染的病原包括细菌、病毒、真菌等，有学者认为，真菌性肺炎患者和接受粒细胞集落刺激因子治疗的患者在中性粒细胞减少恢复期间发生急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的风险更高［14］，因此，AL患儿肺部感染通常较为严重。

胃肠道是脓毒症首先累及的器官，常引起胃肠道黏膜及上皮病变、坏死，导致胃肠道功能受损［15］，另一方面，肠道病变本身亦可加重或诱发脓毒症，甚至诱发多脏器功能障碍综合征（MODS），对于接受化疗的肿瘤患者，化疗药物可破坏胃肠道屏障，影响消化功能，而多重因素导致胃肠屏障损害后，处于粒缺状态的AL 患儿很容易因肠道菌群易位而出现全身严重感染，因此对于接受化疗的白血病患儿，脓毒症休克合并胃肠功能衰竭的病死率仍较高。对于合并脓毒性休克的AL患儿，出现胃肠功能衰竭往往是预后较差的征象。本研究显示，死亡组发生胃肠功能衰竭的比率较存活组高，Logitic 回归分析结果显示，胃肠功能衰竭是死亡独立危险因素之一。针对胃肠功能衰竭，主要的治疗为早期肠内营养、使用微生态制剂和谷氨酰胺等治疗，但疗效不肯定。

综上所述，长期化疗的AL患儿常合并多器官功能不全，在粒细胞缺乏阶段容易合并肺部、肠道感染。AL 合并脓毒性休克患儿病原菌以革兰氏阴性杆菌较多。抗菌素抗休克治疗第6 个小时血清乳酸水平增高、合并胃肠功能衰竭是导致AL合并脓毒性休克患儿死亡的主要因素。临床应选择对革兰阴性杆菌有效的抗生素及时进行抗休克治疗，从而降低患儿病死率。