秦淼，巩纯秀,刘莹

(国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 a.内分泌遗传代谢科，b.药学部，北京 100045)

Turner综合征是常见的人类染色体疾病之一，由Turner[1]于1938年首次描述，发病率为(25～50)/10万活产女婴[2]。Turner综合征的临床表现个体差异较大，部分患儿伴有多种体格异常的典型表现，部分无明显或仅有轻微的体征，甚至不存在身材矮小[3-4]。由于其累及多个系统，需要多学科综合管理，特别是不同年龄段Turner综合征诊断和治疗的重点也不同。Turner综合征患者婴儿期可能存在淋巴水肿和颈蹼，但易漏诊，通常在数年后出现严重的生长受限后才最终确诊，目前Turner综合征诊断的中位年龄约为15岁[5]，此时患者的生长潜力极低[6]。英国的一项研究表明，多数Turner综合征患者直到成年才被确诊，有些甚至从未被确诊[5]。早期诊断可及时筛查并干预斜视、听力损失以及肾脏和心脏异常、甲状腺功能减退、乳糜泻和学习障碍等，改善Turner综合征患儿的生活质量；另外，还可以在卵泡过多死亡前收集卵母细胞或卵巢组织，以提高某些Turner综合征患者的生育能力，由此可见，Turner综合征早诊断、早治疗的重要性。目前，国内外均已发布了Turner综合征指南，内容涉及诊断、治疗、管理、实验室检查、生育力保护等[2,7-11]，但相关Turner综合征患者的诊断、治疗和整体管理方法等目前均未明确。现就Turner综合征的儿科诊治进展予以综述。

1 Turner综合征的诊断

随着对Turner综合征认识的不断深入，其定义也一直在修订。2016年，辛辛那提国际Turner综合征会议指南中明确定义了Turner综合征的表型必须为女性，且必须具有1条完整的X染色体，而第2条性染色体完全或部分缺失，且有一种或多种相关临床表现[2]。而国内《Turner综合征儿科诊疗共识》中定义的Turner综合征的染色体核型为有1条完整的X染色体，另1条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在其他结构异常，临床主要表现为生长落后和性腺发育不良，并伴有1项或多项其他临床表现[12]。Rasouli等[13]报道了1例因不孕就诊的38岁女性Turner综合征患者，其15岁月经初潮，此后每2～3个月有不规律的月经，其常规染色体核型为46，XY，荧光原位杂交技术显示18% 45，X/82% 46，XY，提示有45，X/46，XY Turner综合征患者的存在。由于Turner综合征患者的非整倍体在很大程度上起源于一种非分离现象，而这种非分离现象可影响60%～80%患者的父系基因组[14]。随着新的分子检测方法的出现，Turner综合征患者Y染色体物质的检出率也逐渐增加，与荧光原位杂交技术相比，应用多个Y特异性探针的实时聚合酶链反应则更敏感，其可在12%的Turner综合征患者中检测到Y镶嵌现象[2]。因此，“第2条性染色体”的描述更为准确。

Turner综合征患者的染色体核型及频率分别为45，X(40%～50%)，45，X/46，XX(15%～25%)，45，X/47，XXX；45，X/46，XX/47，XXX(3%)，45，X/46，XY(10%～12%)，46，XX，del(p22.3)；46，X，r(X)/46，XX，46，Xi(Xq)；46，X，idic(Xp)(0.1%)，X-常染色体非平衡易位(罕见)[2]。因此，不能单纯依靠染色体核型进行诊断，还应结合临床，无论何种核型，临床表型为男性均应被排除[8]。

由于患者年龄的差异、临床特征定义的可变性以及不同组织中嵌合程度的不确定性，即使在大型研究中Turner综合征核型和表型的相关分析也非常困难[15]。特定的核型并不总能预测表型，但可以对不同的核型亚组进行总结。与具有45，X核型的Turner综合征患者相比：①45，X/46，XX嵌合型Turner综合征患者表型轻微，如先天性心脏病和淋巴异常的发生率低，且不严重[16]；②45，X/46，XX以及其他形式的嵌合型Turner综合征患者更有可能自发妊娠，虽然生育力提高，但会出现早期自然流产[17]；③出生后诊断45，X/46，XX嵌合型Turner综合征患者的临床表现较出生前确诊患者更严重，如高龄产妇[18]；④45，X/47，XXX嵌合型Turner综合征患者的表型较轻[19]；⑤通过标准核型或荧光原位杂交技术检测到Y染色体的Turner综合征患者患性腺母细胞瘤的风险增加[20]；⑥环状X染色体可以表现为智力异常，而智力异常并不总是与环状X染色体的存在或X非活性特异性转录本的缺失相关[21]；⑦代谢相关并发症的发生率相似，但非45，X单体型的多种代谢相关并发症同时出现的发生率较低[22]；⑧XY嵌合型Turner综合征患者身高受损、甲状腺疾病和严重听力受损的发生率均较低；⑨环状染色体的Turner综合征患者代谢综合征的发生率增加；⑩45，X/46，XX型Turner综合征患者原发性闭经、肥胖和高血压的患病率低；等臂染色体核型与45，X组临床表现相似[23]。基因型与表型之间的相关性可以指导临床管理，但目前建议所有Turner综合征患者均应进行全面监测[2]。

近年随着全基因组和外显子组测序技术的发展，共现遗传综合征的诊断率逐渐增加。Turner综合征患者可合并另一种遗传病，目前已报道的共病主要包括X连锁疾病、非整倍体、结构染色体重排、常染色体显性疾病、常染色体隐性疾病、基因印记疾病和线粒体疾病等。虽然与Turner综合征共现遗传综合征的基因诊断均为个案报道，但马萨诸塞州总医院Turner综合征中心的双重诊断率为1%，全外显子测序队列报道显示，一些Turner综合征患者的表型是两种分子诊断的混合体，且直到分子检测后患者的临床表型才能明确，考虑到Turner综合征通常在分子检测前已通过核型诊断，因此对于非典型的Turner综合征患者应考虑可能由另一种潜在遗传性疾病所致，故需行分子诊断；此外，与普通Turner综合征人群相比，共病综合征患者X染色体嵌合比例更高(80%比50%)[24]，其原因目前尚不清楚。Turner综合征患者X连锁疾病的发病率较高，确定Turner综合征患者是否同时患有另一种遗传综合征对患者及其家庭成员的医疗管理、预后以及生殖咨询均具有重要意义。如Turner综合征患者同时发生努南综合征或另一种X连锁疾病，患者的同胞亦可能受到影响；同样，对于具有妊娠潜力的Turner综合征嵌合体患者，其子女也会受到影响[24]。总之，对具有不典型特征的Turner综合征患者应寻找第2种疾病，而不是假设Turner综合征的表型是非典型的。

2 Turner综合征的治疗

2.1促生长治疗 身材矮小是Turner综合征最常见的临床表型，也是儿科医师必须关注的表型。促生长治疗的目标是促进身材矮小的Turner综合征患者在儿童期和成年期达到目标身高，最大限度地减少身高受损，并可在与正常人相似的年龄开始诱导青春期治疗。

2.1.1重组人生长激素治疗 生长促进疗法的核心是生长激素，生长激素可提高生长速率并可使大多数Turner综合征患者的成人身高适度增加。尽管美国食品药品管理局于2003年批准重组人生长激素用于改善Turner综合征患者成人身高[25]，但仍存在一些问题，如开始治疗的最佳年龄、剂量和方案、终止治疗时间、联合使用合成代谢类固醇的作用、不影响身高的最佳雌激素替代治疗年龄、提高依从性的方法以及生长激素治疗对Turner综合征患者心理及并发症的影响等。有研究将应用生长激素治疗者与空白对照者或应用安慰剂者进行比较，发现应用生长激素治疗者从治疗第1年开始生长速率即开始提升[26-27]。有荟萃分析显示，与非生长激素治疗的Turner综合征患者相比，应用生长激素治疗的Turner综合征患者终身高增加约7 cm[26]。如果Turner综合征患者在治疗的前2年内发生追赶性生长至正常身高范围内、生长速率保持接近年龄平均值，且青春期生长足够，则终身高可达到正常成年女性身高标准范围内的低限(约152 cm)。研究显示，约50%的患者在应用生长激素治疗后成年终身高达到正常范围，而治疗后能否达到正常身高取决于治疗开始的身高标准差比值和遗传生长潜能(父母靶身高所在的身高标准差比值)[28]。目前Turner综合征患者生长激素治疗的长期安全性仍存在争议。然而，有研究显示，2017年矮身材国际研究中纳入的948例应用生长激素治疗>5年的Turner综合征患儿的病死率并未增加[29]。

影响生长激素疗效的因素主要包括治疗开始时的身高、父母身高(即父母身高中值)、初始治疗年龄、开始青春期诱导治疗前生长激素治疗时间、治疗持续时间以及生长激素剂量等[30]。虽然患者的基线身高和父母身高中值等因素不可改变，但可为治疗结果的实际期望提供有用的信息。

2.1.2生长激素联合氧雄龙或超低剂量雌二醇治疗 在生长激素治疗期间联合应用氧雄龙对身高增加有适度协同作用，与单独应用生长激素治疗的Turner综合征患者相比，生长激素联合氧雄龙治疗的患者成年终身高增加2～5 cm[31]。但潜在的不良反应，如乳房发育迟缓和剂量依赖性男性化(阴蒂肿大、声音变粗、多毛症和痤疮)则提示生长激素联合氧雄龙治疗需谨慎应用。与单独应用生长激素治疗的Turner综合征患者相比，氧雄龙联合生长激素治疗患者的男性化报告多见[32]。因此，建议年龄>10岁的患儿如果诊断为Turner综合征的时间较晚(开始生长激素治疗的时间较晚)或单独使用标准剂量生长激素治疗成年身高仍可能严重受损者，应联合使用氧雄龙[起始剂量0.03 mg/(kg·d)，维持量<0.05 mg/(kg·d)][2]。

一项双盲安慰剂对照试验应用生长激素联合超低剂量炔雌醇(口服)治疗61例Turner综合征患儿(5～12岁)，结果证实，联合治疗对成年终身高的增长有一定的促进作用，且约25%(15/61)的患儿乳房发育时间(10.4岁)恢复正常，同时患儿认知和记忆功能也适度改善，但因乳房早发育的风险增加(最小年龄6.14岁),目前不推荐联合超低剂量雌激素替代品作为促生长疗法[33]。同时，儿童雌激素的剂量、不同人群的给药时机、给药途径尚未得到优化，且长期用药的安全性及长期获益也尚未评估。在未接受生长激素治疗的性激素缺乏的Turner综合征患者中，炔雌醇发挥剂量相关的抑制胰岛素样生长因子-1作用[34]。然而，不同雌激素给药途径对应用生长激素治疗的Turner综合征患者胰岛素样生长因子-1水平的影响也不同，一些研究提示，雌激素治疗对胰岛素样生长因子-1无显著影响[35]；另一些研究则表明，雌激素治疗对胰岛素样生长因子-1有抑制作用，但均缺乏剂量相关性研究[36]。

Turner综合征确诊患者均应考虑应用重组人生长激素治疗。一项大型研究显示，应用生长激素治疗Turner综合征患者的肿瘤患病风险及病死率均未增加[37]。但医师应告知家长和患儿治疗的局限性以及可能获得的身高增长方面的期待；另外，体重管理是Turner综合征患者的重要问题，应鼓励患者从儿童期即开始进行体育锻炼(如游泳、快走、骑车)，并持续终生。

2.2诱导性发育 Turner综合征通常伴有高促性腺激素性性腺功能减退以及由于性腺发育不全引起的原发性或继发性闭经。约1/3的Turner综合征患者有自发性乳房发育，且常发生于嵌合型患者[38-39]。15%～35%的Turner综合征患者有自发性月经初潮[38]。因此，大多数Turner综合征患者需行激素替代治疗，用于诱导青春期和维持女性的第二性征，以达到峰值骨量并促进子宫正常生长。激素替代治疗的目标是模拟正常女孩的青春期进程并将治疗风险降至最低，但目前雌激素和孕激素的使用剂量、给药途径和药物类型仍存在争议[40]。

2.2.1雌激素治疗的重要性及治疗时机 雌激素替代治疗可以改善Turner综合征患者的语言和非语言记忆力，提高大脑的处理速度和运动能力，改善肝代谢、维持肝酶正常，增加子宫的长度和体积，降低血压，减少内脏脂肪，同时增加肌肉质量、改善身体素质、维持正常骨密度[41]。雌激素经皮给药与口服相似剂量雌激素的疗效在身体组分、血脂、糖化血红蛋白、骨矿化、体质指数等方面比较差异均无统计学意义[40,42]。另一项关于雌激素替代疗法对Turner综合征患者心血管及骨骼健康长期影响的荟萃分析显示，无论何种给药途径，激素替代疗法均可增加患者骨密度；口服雌激素治疗可以增加患者高密度脂蛋白胆固醇水平[43]。

由于早期生长研究中雌激素对终身高结果的不良影响，早期雌激素治疗成为Turner综合征治疗争议的焦点[44]。使Turner综合征患者在骨骼健康、肝功能、心血管系统(包括血压)、神经认知、性功能和子宫生长等方面获得最大益处的开始激素治疗的最佳年龄目前尚不清楚[2]。雌激素治疗的开始年龄越早越有益于Turner综合征患者成人期骨骼健康。一项研究中，76例受试者因Turner综合征诊断延迟而导致雌激素替代治疗开始较晚，进而导致患者成年期低骨密度的风险增加[45]。与非Turner综合征患者相比，Turner综合征患者老年骨折的风险增加，表明雌激素治疗开始时间的重要性[46]。此外，一项对995例正常青春期女孩的研究发现，血清雌二醇水平从10岁开始升高，因此10岁可能是雌激素治疗的适时起始年龄[47]。而对于生长激素治疗开始时间较晚的Turner综合征患者，在低剂量雌激素治疗前使用生长激素治疗对优化生长尤为重要。

2.2.2雌激素剂量增加速度及给药时间 临床应使用较低剂量的雌二醇制剂诱导青春期(成人剂量的1/10～1/8)，每6个月增加1次剂量以模拟正常的青春期节律，2～3年达到成人剂量，即每6个月剂量增加25%～100%，从起始剂量增加至成人剂量需进行4～6次剂量变化[12]。在雌激素治疗期间不建议常规监测血清促黄体生成素或卵泡刺激素水平，因为即使给予高剂量的雌激素，在高促性腺激素性性腺功能减退女性中血清促黄体生成素及卵泡刺激素水平仍升高。虽然目前最佳的雌二醇水平尚未确定，但可以使用超灵敏方法测定的雌二醇水平指导剂量调整[36]。临床评估、患者满意度、患者年龄和剩余的生长潜力是雌激素剂量增加的主要决定因素，如果患者仍有身高增长潜质，可以继续服用较低剂量的雌激素；如果患者在开始治疗时年龄较大，则应缩短加量至成人剂量的时间[2]。关于给药时间的证据较少，与早晨给药相比，晚上口服雌激素或注射生长激素可能是最优选择[36]。

口服雌二醇是合成雌激素，目前已较少应用。只有经皮或口服雌二醇均不能获得时，才考虑使用炔雌醇，由于结合雌激素可干扰乳腺和子宫发育，不建议在儿童患者中使用[40]。雌激素贴片和凝胶是为成年女性患者设计，即使雌激素贴片和凝胶最小含量也较青春期早期用量大4～10倍[2]，因此目前国内青春期Turner综合征患者仍采用口服雌二醇替代治疗。

2.3其他治疗 儿科内分泌医师较重视Turner综合征生长落后和性腺发育不良的诊疗，对其他器官的受累，如先天性心血管畸形、肾脏畸形、听力受损、骨骼异常、特殊类型神经发育异常以及自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻等筛查不足。Turner综合征患者面临先天性获得性心血管疾病的终身负担，Turner综合征患者二叶主动脉瓣、主动脉缩窄以及罕见的可导致胸主动脉剥离或破裂的主动脉病变的发生率均较高[2]。此外，由于存在广泛性动脉病变，Turner综合征是胸主动脉扩张的独立危险因素[48]。其他心血管疾病(如系统性高血压、缺血性心脏病和脑血管疾病)也是影响Turner综合征患者寿命的主要因素[49]。眼、耳、自身免疫性疾病(包括甲状腺疾病、乳糜泻、1型糖尿病、斑秃、幼年型类风湿关节炎、葡萄膜炎和炎性肠病)、肾脏疾病等若未及时发现并诊治，可导致Turner综合征患者早期出现视力减退、感音性耳聋等，同时患者病死率增加[50]。因此，Turner综合征确诊后应综合评估患者病情，同时儿科内分泌医师应与心脏、肾脏、眼科、耳鼻喉科、口腔科、骨科、心理行为等多学科联合诊疗，及早发现异常并尽早干预。

3 小 结

足够的支持治疗和医疗管理可改善Turner综合征患者的健康状况和整体生活质量。多学科团队管理、早期识别并管理心血管异常和Turner综合征相关的合并症、及时开始激素替代治疗对Turner综合征患者获得最佳的生活质量均至关重要。目前，从随机对照试验中获得的关于雌激素治疗Turner综合征的数据有限，关于雌激素治疗方案和长期依从性的数据也较少。因此，未来需要更多设计完善的大型研究，以为Turner综合征患者生长、青春期诱导、维持骨健康等问题提供强有力的证据支持。