于涛，冯瑛，张丽丽，董道磊，管甲亮，徐文华

(1.青岛大学附属医院急诊科，山东 青岛 266000； 2.青岛职业技术学院国际合作与交流处，山东 青岛 266555；3.海军第九七一医院心内科，山东 青岛 266071； 4.青岛大学基础医学院，山东 青岛 266073)

脓毒症是急诊常见的危重症之一，常伴有心肌损伤的发生，可引起严重的心律失常、心功能不全、心源性休克等并发症。脓毒症伴有的心肌损伤定义为脓毒症心肌病。有资料显示，脓毒症合并心肌损伤的患者往往预后较差且病死率较高[1]，但目前国内尚无大样本关于脓毒症心肌病的流行病学资料。脓毒症心肌病是脓毒症患者出现的一种非缺血性心肌功能障碍，主要表现为：①左心室扩张，充盈压力正常或降低；②心室收缩能力降低；③右心室功能障碍或左心室(收缩或舒张)功能障碍，对容积输注的反应降低[1]。脓毒症心肌病的病理表现为：①心肌间质出现以多形核细胞和单核/巨噬细胞为主的炎症细胞浸润；②心肌间质水肿，间质胶原含量增加；③心肌细胞的细胞质空泡化，线粒体受损，收缩装置被破坏[2]。脓毒症心肌病的发生发展是机体免疫系统与心血管系统相互作用的过程，是包括心肌细胞基因表达及调控改变、分子蛋白相互作用、新陈代谢和细胞结构变化在内的统一过程[1]。现就脓毒症心肌病发病机制的研究进展予以综述。

1 病原体相关分子模式与损伤相关分子模式

1.1病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs) 脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一种经典的模式识别分子，既是革兰阴性菌外膜的重要结构成分，也存在于革兰阳性菌的肽聚糖中。在健康志愿者中，应用LPS可导致其左心室射血分数降低和左心室舒张末期容积增加，表明LPS是脓毒症心血管功能障碍的关键驱动因素，而LPS的这一作用与Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)的激活有关[2]。TLR4的胞质部分又称为Toll/白细胞介素(interleukin，IL)-1受体结构域，负责将LPS介导的信号通过多种蛋白传递至细胞内，并激活核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和c-Jun氨基端激酶/p38信号通路，释放下游的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、IL-6、IL-8和IL-1β等炎症因子，在脓毒症初期放大炎症级联反应[3]。

有学者在LPS致脓毒症动物模型中发现，抑制TLR4激活可改善心功能，降低病死率[3]。但也有研究发现，在基因敲除TLR4、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体和胱天蛋白酶(caspase)1的脓毒症模型中，促炎细胞因子水平降低，但心功能却无显著改善[4]。以上研究表明，脓毒症相关的心肌功能障碍不仅仅由TLR介导。除LPS外，病原微生物的细胞壁成分(脂蛋白等)也可被其他模式识别受体识别，导致心肌细胞炎症和心肌功能障碍[5]。

1.2损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs) DAMPs是指机体自身细胞在应激反应中释放的内源性分子。目前研究较多的DAMPs主要包括细胞外组蛋白、硫酸肝素片段、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)、细胞外RNA、线粒体源性DAMPs等。

细胞外组蛋白是一种常见的DAMP，脓毒症患者血清组蛋白水平升高，且组蛋白水平与肌钙蛋白T水平、补体5a(complement 5a，C5a)介导的左心室功能障碍以及心律失常均显著相关[6]。细胞外组蛋白通过与TLR、补体和细胞膜磷脂的相互作用，驱动免疫激活并产生细胞毒性，从而降低线粒体膜电位和ATP水平，促进细胞凋亡的发展，导致内皮功能障碍、器官衰竭[7]。硫酸肝素片段是一种高效的DAMP，脓毒性休克患者血清中的硫酸肝素片段可诱导心肌细胞炎症反应和心肌线粒体功能障碍，去除血清中的硫酸乙酰肝素片段可显著减少脓毒性休克患者心肌细胞的炎症反应，恢复线粒体功能[8]。HMGB1是一种细胞核源性DAMP，可通过TLR4和活性氧类 (reactive oxygen species，ROS)介导肌质网的钙离子(Ca2+)释放，从而导致肌质网中Ca2+水平和心肌收缩力降低，增强氧化应激并损害心脏兴奋-收缩偶联，导致心肌功能障碍[9]。此外，细胞外RNA也属于DAMPs，是指细胞外环境中存在的几种类型的RNA，包括微RNA、转运RNA、小干扰RNA和长链非编码RNA。脓毒症和脓毒性休克中的组织损伤和细胞死亡会导致组织完整性丧失，并释放DNA片段和细胞外RNA进入循环，细胞外RNA可通过激活凝血因子Ⅻ，进而激活凝血系统，也可通过激活TLR3导致心肌细胞中TNF的形成，而TNF与TNF受体结合可诱导促凋亡和促炎症反应，介导心肌损伤[10]。线粒体损伤后，线粒体膜和基质内蛋白分子(细胞色素C、N-甲酰蛋白、ATP和心磷脂)漏出，这些蛋白分子可作为DAMPs发挥作用，是炎症的调节因子或促进剂，在细胞内炎症级联反应、细胞凋亡中起关键作用[11]。

2 细胞因子介导损伤

PAMPs和DAMPs可触发巨噬细胞、树突状细胞和T细胞激活导致细胞因子风暴。细胞因子和受体结合后可触发机体系统中大量信号分子抑制或活化，导致炎症反应的复杂化[12]。如IL-1β、IL-6和TNF-α可诱导中性粒细胞凋亡延迟并延长其在血液中的停留时间，而大量处于不同成熟阶段的中性粒细胞可加重炎症反应、氧化应激以及非特异性的组织破坏，引起血管内皮损伤，导致心肌功能障碍[13]；TNF-α和IL-6可通过抑制心肌细胞膜Ca2+转运，降解关键收缩蛋白，影响线粒体功能，导致脓毒症心肌功能障碍[14]；诱导型一氧化氮合酶表达增加，可导致一氧化氮合成增加，从而改变心肌前后负荷，下调β肾上腺素能受体，降低心肌细胞肌丝对Ca2+的反应，加重线粒体功能障碍[15]。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合物，其可识别PAMPs或DAMPs并招募和激活caspase-1，介导促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的成熟和分泌，同时还可诱导caspase-1依赖的细胞凋亡；与野生型小鼠相比，NLRP3基因敲除的脓毒症小鼠心肌功能障碍显著减轻，同时IL-1β和IL-6水平显著降低，表明阻断NLRP3介导的信号通路对脓毒症小鼠有保护作用[16]。

此外，脓毒症还可引起补体系统激活并产生大量C5a，C5a与其受体相互作用可导致细胞因子风暴、淋巴细胞凋亡以及固有免疫功能紊乱。有研究指出，C5a可促进中性粒细胞呼吸爆发，形成中性粒细胞胞外陷阱[17]。心肌细胞受到C5a刺激后可释放促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6和TNF)，同时C5a诱导心肌细胞内内质网膜上的受磷蛋白过度磷酸化，导致胞质Ca2+水平持续升高、Ca2+瞬态振幅降低，进而导致心肌收缩和舒张功能受损[18]。阻断C5a介导的信号转导可缓解脓毒症小鼠的心肌功能障碍，提高存活率[19]。然而，以促炎细胞因子作为特异性靶点的抗体治疗在临床试验中效果并不显著[20]，表明脓毒症心肌病的发病机制复杂，也提示促炎细胞因子可能只是脓毒症心肌病发生发展的使动因素。

3 氧化应激损伤

细胞内过度激活的氧化应激在脓毒症心肌病中扮演重要角色，大量ROS代谢产物通过诱导心肌细胞损伤以及心肌微循环系统结构功能紊乱，导致心肌细胞死亡。

3.1ROS 自由基是一类不稳定的具有强氧化性的分子，在生物系统中形成的含氧自由基分子及其前体统称为ROS，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基，也包括一氧化氮与氧自由基形成的过氧亚硝酸盐。细胞内有多种可产生ROS的酶，其中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶可通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依赖的单电子还原将体内氧分子还原为超氧阴离子，是体内唯一可直接产生ROS的酶。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶催化产生的ROS是中性粒细胞呼吸爆发以及非吞噬细胞氧化应激过程中ROS的主要来源[21]。过量的ROS可导致NF-κB激活，进而促进蛋白水解泛素-蛋白酶体途径的激活，同时破坏DNA完整性，损害离子通道的活性[8]。值得注意的是，初始的氧化应激失控可导致细胞内线粒体损伤，自由基通过对生物大分子(如线粒体DNA或线粒体内膜心磷脂)的氧化修饰损害线粒体结构和生物合成，并直接抑制线粒体氧化磷酸化，从而导致ATP的产生减少[21]。线粒体受损可导致ROS生成进一步增加(ROS诱导的ROS释放)，并通过多种途径触发凋亡和(或)自噬事件，促进脓毒症心肌细胞损伤的发展[8]。

3.2抗氧化系统 在心肌细胞抗氧化防御系统中，血红素加氧酶-1、超氧化物歧化酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶等多个关键基因的表达主要受核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)、Kelch样ECH相关蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1)以及抗氧化反应元件的调控[22]。在非应激条件下，KEAP1可通过蛋白酶体降解Nrf2，从而对Nrf2产生抑制作用，使Nrf2保持在较低的细胞浓度；脓毒症时，ROS氧化修饰KEAP1中的活性半胱氨酸残基，导致KEAP1的构象变化和失活，Nrf2降解减少；同时，脓毒症可诱导Nrf2信使RNA和Nrf2蛋白质产生增加，导致蛋白激酶C和其他激酶(如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B)将Nrf2蛋白内保守位点丝氨酸40磷酸化，进而介导磷酸化丝氨酸40-Nrf2核易位，并通过与抗氧化反应元件结合诱导下游基因的转录，抑制促炎基因的激活，恢复氧化还原稳态，抑制过度炎症反应，抗细胞凋亡[23]。有文献报道，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性在脓毒症早期(4～8 h内)显著降低，并在24 h内保持较低水平，说明Nrf2反应性代偿增加并不能逆转脓毒症介导的氧化应激损伤，而外源性应用药理学制剂进一步激活Nrf2信号通路，则可显著抑制氧化应激，减轻线粒体损伤，从而防止细胞凋亡，显著减轻心肌损伤[24]。

4 心肌细胞能量代谢障碍

4.1细胞代谢重整 在脓毒症和内毒素血症中均存在细胞代谢重整现象，即细胞代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，TLR和炎症细胞因子均参与了代谢重整过程[25]。虽然心肌细胞糖酵解代偿性增加，但仍不能代偿心肌能量的损耗，而且糖酵解代谢增加可进一步放大炎症反应，加重多菌性脓毒症患者的心功能不全，同时还可通过增加血管内皮细胞黏附分子的表达促进炎症细胞在心肌中浸润；糖酵解产生大量乳酸，乳酸可通过TLR介导的NF-κB信号和炎症小体增强炎症反应，同时还可促进HMGB1乙酰化以及活化的巨噬细胞释放炎症因子[26]。

4.2沉默信息调节因子(silent information regulator，SIRT) SIRT是一种保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)依赖的组蛋白去乙酰化酶，作为一种能量感受器，SIRT与衰老、炎症、凋亡和自噬等多种细胞内信号有关，是脓毒症期间细胞免疫代谢的重要调节因子[27]。研究发现，脓毒症小鼠心肌细胞内SIRT1的表达水平由炎症急性期的抑制到适应期的逐渐升高，最终在存活小鼠的稳态中达到正常水平；炎症急性期SIRT1的抑制是多因素共同参与的，其中辅助因子NAD起关键作用，随着NAD在适应期的积累，SIRT1的活性和表达均增加[28]。在脓毒症进展期，SIRT1过表达且其表达水平与器官功能障碍、免疫功能紊乱相关；在脓毒症早期应用药理学抑制SIRT1表达可导致脓毒症小鼠心功能恶化，但在脓毒症发生后18～24 h抑制SIRT1表达则可改善脓毒症小鼠的生存率[29]。SIRT3主要定位于心肌细胞线粒体内，其可通过激活锰超氧化物歧化酶和各种能量代谢酶降低ROS水平，增加线粒体ATP再生。有研究指出，脓毒症心肌细胞内NAD耗竭可导致SIRT3活性受损，减缓线粒体底物(特别是长链脂肪酸)的氧化，增加ATP合成酶亚基ATP5A1乙酰化，导致ATP合成酶活性被破坏，进而阻碍ATP合成，而外源性补充NAD前体可减轻LPS处理的小鼠的心肌功能障碍[30]。

4.3AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK) AMPK对细胞能量平衡、代谢稳态、炎症反应、氧化应激和心肌细胞存活均具有强大的调节作用，与脓毒症心肌病的发病机制密切相关。通过感知细胞外信号或局部自分泌-旁分泌因子触发的AMP/ATP或ADP/ATP比值变化，AMPK能够迅速将细胞切换到分解代谢方式，并关闭耗能过程，以协调细胞能量与代谢平衡；AMPK激活后可降低NF-κB的转录活性，并可有效抑制LPS诱导的促炎细胞因子的表达、升高抗炎细胞因子水平，这也可能是脓毒症后期炎症反应紊乱失调的原因之一[31]。研究表明，抑制AMPK介导的Bcl-2蛋白甲基化和过度自噬，可减轻炎症反应、抑制细胞凋亡、恢复细胞内Ca2+稳态，改善心肌收缩能力[32]。也有文献报道，在脓毒症心肌细胞内AMPK处于被抑制的状态，过表达SIRT3可增加AMPK活性、改善线粒体的生物发生、维持线粒体功能，减少脓毒症相关心肌细胞损伤[33]。

4.4解偶联蛋白(uncoupling protein，UCP) UCP位于线粒体内膜，质子通过UCP返回线粒体基质，导致生物氧化和ATP生成解偶联。心肌线粒体中的UCP主要为UCP2，UCP2通过参与炎症和氧化应激的调节、线粒体膜电位的维持以及能量的产生，进而参与脓毒症的发生发展；在脓毒症心肌细胞中，UCP2信使RNA和UCP2蛋白水平均升高，且UCP2水平升高与ATP生成减少相关，而UCP2基因敲除可进一步激活自噬，改善心功能，减轻LPS损伤；在LPS诱导的脓毒症小鼠中，UCP2基因敲除可阻止心肌组织细胞内ATP水平进一步降低，同时提高线粒体膜电位[34]。UCP2反应性增加可能是对线粒体氧化应激的初始保护性反应，这一过程由过氧化物酶体增殖物激活受体介导[35]，目的在于阻止ROS的产生，而氧化磷酸化解偶联也可导致ATP生成减少，最终导致线粒体损伤和细胞损害。

在能量产生受损的情况下，心肌细胞可通过减少能量消耗、降低代谢活性适应这种病理状态，而心肌细胞代谢水平降低可能是一种防止细胞死亡的保护机制[35]，类似于短暂缺血发作所触发的心脏冬眠状态，即在脓毒症心肌病的病理过程中，心肌抑制不仅是心肌受损的表现，也可能是通过减少能量消耗的方式起到保护作用[36]。

5 线粒体损害

脓毒症存在组织低灌注现象，但低血压/低灌注并不是心肌功能障碍发生的关键机制。脓毒症期间，冠状动脉-冠状窦氧含量差值减小，提示心肌存在氧利用障碍；在脓毒症晚期，组织氧张力增加，导致细胞氧利用障碍，即出现细胞病理性缺氧[37]。细胞病理性缺氧主要是由线粒体功能障碍和结构损伤引起。

5.1线粒体功能障碍和结构损伤 线粒体功能障碍主要表现为细胞内氧分子利用和氧分子传递障碍，可定义为氧消耗率、呼吸调节比率、线粒体内膜电位以及ADP/氧比值降低，伴或不伴有超氧阴离子和过氧化氢生产速率的提高。线粒体功能障碍可导致细胞器能量利用失调[34]、细胞的应激反应能力降低，且与感染性休克中心肌收缩功能障碍有关，而预防氧化磷酸化障碍可预防脓毒症小鼠模型中的心功能不全[38]。在脓毒症动物模型的心肌细胞中可观察到线粒体肿胀、线粒体膜的完整性降低、电子密度降低、线粒体基质凝聚、基质内囊泡形成以及线粒体嵴缩短、丢失和破坏等现象[2]，且这种结构的改变可持续24 h。但值得注意的是，在线粒体结构损伤前即可出现功能受损，而随着线粒体结构恢复正常，其功能却并未改善[39]。

5.2线粒体质量控制系统异常 线粒体质量控制系统是线粒体功能调节的核心，决定了线粒体的质量和数量，其主要作用是调节线粒体形态、功能的动态平衡与细胞生理活动相适应。线粒体质量控制系统主要包括线粒体生物合成、线粒体分裂/融合与线粒体自噬，而线粒体分裂/融合与线粒体自噬又可被合称为线粒体动力学[40]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)可调节肝糖异生、机体产热和脂肪酸氧化，也是线粒体生物合成和自噬的关键调控基因，与AMPK关系密切[41]。在脓毒症动物模型中，PGC-1α的早期激活可能是对应激和炎症反应的保护反应，脓毒症心肌病晚期模型动物的PGC-1α表达减少，可导致线粒体功能障碍和线粒体凋亡，应用PGC-1α基因过表达技术提高心肌细胞内PGC-1α水平可显著减轻心肌细胞线粒体损伤[42]。

5.2.1线粒体分裂/融合失平衡 线粒体分裂是由动力蛋白相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)与线粒体分裂蛋白1(mitochondrial fission protein 1，Fis1)和线粒体分裂因子等线粒体适配器相互作用调节[43]。Drp1主要存在于胞质中，Drp1激活后被招募到线粒体表面寡聚化并与相应受体结合，介导线粒体分裂。线粒体分裂需要足够的F-肌动蛋白形成线粒体周围的收缩环，从而消耗大部分可用的F-肌动蛋白，导致细胞骨架降解。在脓毒症细胞模型和脓毒症动物模型中，由Drp1/Fis1通路介导的线粒体碎裂和F-肌动蛋白降解均增加，同时心肌细胞收缩功能显著降低，而抑制Drp1/Fis1相互作用可减轻线粒体病理分裂，改善线粒体功能障碍和细胞能量供应，主要表现为线粒体氧化应激减轻、线粒体膜电位得以维持和线粒体促凋亡因子渗漏减少，最终导致线粒体介导的细胞凋亡被阻断，从而改善脓毒症小鼠的心功能、提高其生存率[44]。SRV2(suppressor of ras val-2)是一种促分裂蛋白，研究发现，脓毒症心肌细胞中的SRV2上调可促进Drp1寡聚与线粒体的相互作用，影响线粒体形态并激活线粒体分裂，导致线粒体损伤、心肌细胞能量代谢失调、心肌细胞功能障碍甚至死亡[45]。

线粒体融合受视神经萎缩相关蛋白1和线粒体融合蛋白的调控。但由于线粒体融合蛋白在线粒体和内质网中的复杂作用，其在心肌细胞功能障碍中的作用仍存在争议[46]。目前尚无针对线粒体融合蛋白的相关线粒体融合对心肌细胞功能影响的研究。

5.2.2线粒体特异性自噬过度激活 自噬是维持细胞稳态的关键，对脓毒症所致的心肌功能障碍有保护作用。自噬被激活后可改善脓毒症心肌病患者心肌细胞收缩功能，促进细胞内Ca2+稳态的维持，进而改善脓毒症导致的心功能抑制[47]；自噬功能缺陷则会加重脓毒症心肌损害[48]。

线粒体自噬可阻断线粒体损伤介导的信号转导，并维持胞内线粒体数量和质量稳定，从而减少受损线粒体的数量，调节细胞死亡的进展[49]。哺乳动物Ste20样激酶1(mammalian Sterile 20-like kinase 1，Mst1)作为线粒体自噬的上游介质，是线粒体分裂/融合与线粒体自噬相互转化的关键信号分子[45]。LPS与TLR(TLR1、TLR2和TLR4)结合可激活Mst1，而Mst1上调可增加Drp1表达，激活线粒体分裂途径，抑制线粒体自噬途径，这种由LPS诱导的线粒体分裂被认为是脓毒症心肌病的发病机制之一[44]。研究表明，抑制Mst1可增强Parkin相关的线粒体自噬，减轻脓毒症介导的心肌损伤[45]；敲除Mst1基因可通过增强线粒体自噬改善线粒体性能、增加心肌细胞活力[44-45]。

6 Ca2+稳态失衡

Ca2+失调也是脓毒症心肌病重要的发病机制之一。Ca2+是心肌细胞内重要的第二信使，在脓毒症心肌病中参与了氧化应激、炎症反应、线粒体损伤、细胞自噬甚至凋亡等信号通路的传导；Ca2+也是心肌细胞收缩舒张的主要触发因子，Ca2+与肌钙蛋白C复合物相互作用，导致肌钙蛋白Ⅰ的构象发生变化，促进肌动蛋白释放并与肌球蛋白结合，进而导致心肌纤维收缩[50]。

脓毒症时肌丝对Ca2+的反应降低，这可能是磷酸化肌钙蛋白Ⅰ增加所致，内毒素和细胞因子(如IL-1β)可能会促进细胞膜钙通道构象结构的变化，导致Ca2+内流减少，同时内质网兰尼碱受体浓度降低并受到氧化应激的损害，导致兰尼碱受体的构象变化和开放概率改变，促进胞内Ca2+稳态失衡[51]。储存在内质网中可用于胞质释放的Ca2+的数量通过内质网 Ca2+-ATP酶进行调节，内质网Ca2+-ATP酶是心脏中关键的Ca2+调节蛋白。在脓毒症动物模型中，心肌内质网Ca2+-ATP酶和钠/钙交换器的表达减少且活性降低，导致心肌舒张功能受损[15]。在心肌细胞中，位于内质网膜上的受磷蛋白在Ca2+稳态和心功能调节中起重要作用，脓毒症时，C5a与心肌细胞C5受体结合，诱导受磷蛋白磷酸化，导致胞质Ca2+水平持续升高、Ca2+瞬态振幅降低，进而导致心肌舒张功能受损[18]。

7 细胞凋亡

既往研究发现，脓毒症心肌病存活患者的左心室射血分数和左心室舒张末期容积指数均可在7～10 d内恢复正常[35-36]。然而，有研究指出，在脓毒症心肌受损的过程中，不仅存在心脏功能性异常，还存在心肌结构紊乱和器质性损害，且心肌结构性改变的程度与脓毒症心肌病患者的病死率密切相关[52]。脓毒症时，心肌细胞的炎症损伤、氧化应激、线粒体功能障碍、能量代谢异常以及细胞内Ca2+稳态紊乱等均可导致细胞内凋亡信号转导通路被激活，引发细胞凋亡[53-54]。

在LPS处理的心肌细胞中，线粒体膜通透性转换孔长时间开放以及脓毒症时氧化应激引起的线粒体脂质心磷脂过氧化，均可导致细胞色素C释放和细胞凋亡途径激活[55]。与未经LPS处理的心肌细胞相比，经LPS处理的心肌细胞中的caspase-9和Bcl-2相关X蛋白水平均显著升高，同时线粒体抗凋亡因子水平降低[53]。应用环孢素A或过表达Bcl-2抑制脓毒症大鼠心肌固有的凋亡途径，可预防脓毒症心肌功能障碍，而使用非特异性caspase抑制剂治疗脓毒症大鼠不仅可降低caspase活性、抑制核凋亡，还可纠正脓毒症大鼠的心肌功能障碍[37]。

8 小 结

目前针对脓毒症心肌病尚无特异性治疗方法，因此脓毒症心肌病患者的治疗管理仍基于控制潜在的感染过程和维持血流动力学稳定。脓毒症心肌病发病始于病原微生物入侵宿主激发固有免疫反应。微生物毒素以及炎症因子风暴和免疫损伤通过介导心肌细胞损伤引发氧化应激，从而放大炎症反应，进一步加重细胞损伤。线粒体损伤在脓毒症心肌病的病情进展中起主要作用，而能量代谢紊乱和Ca2+稳态失衡可加重细胞损伤，导致脓毒症心肌病的发展复杂化，同时诱导细胞自噬和凋亡失衡。未来，关于脓毒症心肌病发病机制的研究应集中于氧化应激、免疫损伤与组织修复、能量代谢平衡等方面，而对于脓毒症心肌病的治疗应着重于免疫调节治疗，以为脓毒症患者的治疗提供新思路。