孙晓怡，姜玉勤，陆 迅综述，魏明刚审校

0 引 言

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由各种病因引起的短时间内肾功能快速减退而导致的临床综合征，KDIGO指南定义：48 h内血肌酐(Scr)增高≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)；或血肌酐增高至≥基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7 d之内；或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)作为AKI诊断标准[1-2]。AKI病因众多，其发生可与患者基本情况及相关诊疗措施均密切相关。据相关统计，在住院患者中，约5%可能发生AKI，而在重症患者中，AKI发生率甚至可达30%～50%[3]，AKI病因主要可分为肾前性，肾性和肾后性三类，其中肾性肾损伤，特别是药物因素所造成的肾性肾损伤是本文所讨论的重点[4]。铂类抗肿瘤药物是广泛使用的抗肿瘤药，用于多种恶性肿瘤的临床治疗，其使用与严重肾毒性的显著增加密切相关。有研究显示大剂量顺铂放疗的晚期头颈部鳞癌的患者中，发生AKI的患者高达69%，因此铂类抗肿瘤药物所致AKI的发病机制值得关注[5]。铂类抗肿瘤药物引起AKI主要与其对肾近端小管上皮细胞的损伤作用相关，主要机制包括药物的吸收转运、肾近端小管上皮细胞氧化应激、细胞凋亡及炎症反应等多个方面[6-7]，本文就以上几种途径作一综述。

1 转运和吸收途径

目前认为铂类抗肿瘤药物在肾近端小管上皮细胞的吸收与有机阳离子转运体(organic cation transporters，OCTs)，铜离子转运体1，多药耐药挤压转运体1等受体相关。其中发挥关键作用的是OCT2[8]。OCT是有机阳离子转运家族的一员，属于溶质载体22A家族，可介导内源性有机阳离子物质、阳离子药物和毒素排泄[9]。铂类抗肿瘤药物在跨膜转运进入细胞后可解离后经由OCT2转运至肾近端小管上皮细胞，在肾近端小管上皮细胞外与谷胱甘肽结合形成谷胱甘肽共轭物，谷胱甘肽共轭物进一步被γ-谷氨酰基转肽酶催化水解，形成产物半胱氨酸-甘氨酸共轭物。半胱氨酸-甘氨酸共轭物通过氨基二肽酶进一步代谢为半胱氨酸结合物,半胱氨酸结合物进入近端小管上皮细胞后通过半胱氨酸-S-结合β-lyas酶进一步代谢为硫醇[10]，硫醇可与细胞大分子共价结合导致对细胞产生不良反应的一系列作用，包括细胞非蛋白质巯基的消耗，胞质游离钙的增加和脂质过氧化，最终导致细胞死亡[11]。研究发现奥美拉唑，西咪替丁等药物可作为OCT2抑制剂，可抑制OCT2表达又可上调外排转运体P糖蛋白表达，从而减少铂类抗肿瘤药物在肾脏近端小管上皮细胞聚集[12]。且OCT2在其他组织器官存在较少，因此使用OCT2受体抑制剂对铂类抗肿瘤药物在机体其他组织器官的代谢影响较小，其抗肿瘤作用仍可较好发挥[13]。……