冯天同，朱传龙

0 引 言

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，全球约2.57亿慢性HBV感染者中，每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病[1]。目前用于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)抗病毒治疗的干扰素或核苷(酸)类似物，仅能抑制病毒复制，不能将共价闭合环状DNA从肝细胞内彻底清除，患者仍有进展为肝癌的风险。宿主的自身免疫，被认为是清除HBV的关键[2]，然而，随着感染的慢性化，患者往往表现出对HBV蛋白的免疫耐受，无法产生中和性抗体及有效的CD8+T细胞应答[3]。治疗性疫苗通过刺激抗病毒效应细胞，打破免疫耐受，激发对HBV的特异性免疫反应，有望取代目前的抗病毒治疗策略，实现CHB的临床治愈。

1 进入临床试验的疫苗

1.1 GS-4774GS-4774由表达乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、乙肝核心抗原(hepatitis B core antigen,HBcAg)和乙肝病毒x抗原(hepatitis B virus x antigen,HBxAg)的重组热灭活酵母构成，其酵母成分能够作为天然佐剂促进慢性乙肝感染中的T细胞反应。在小鼠模型及Ⅰ期试验中，GS-4774能够诱发HBV抗原特异性的CD4+和CD8+T细胞的反应[4-5]。Lok等[6]进行的Ⅱ期研究结果显示，该疫苗并不能显著降低血清中的HBsAg水平。Boni等[7]进行的Ⅱ期研究，将单替诺福韦治疗与替诺福韦加GS-4774治疗设为对照，得到了同样的结论，各组患者的HBsAg平均水平在治疗后均无明显下降。不过，合并GS-4774治疗的组中HBV特异性CD8+T细胞表达IFN-γ、TNF-α和IL2显著增多，如何增加该疫苗的抗病毒作用仍需进一步的研究。

1.2TG1050TG1050是一种基于腺病毒血清型5的疫苗，其编码的融合蛋白包含截取的HBV核抗原、修饰过的聚合酶和富含T细胞表位的表面抗原包膜结构域。最近的一项Ⅰb期安慰剂对照试验，选择了正在使用NAs治疗的患者，随机接受109，1010，1011病毒含量的疫苗接种；……