李伟

(江西省妇幼保健院药剂科，南昌 330006)

毒性反应指药物剂量过大、用药时间过长或药物在体内蓄积过多时，对患者靶组织(器官)发生的危害性反应[1]。氟尿嘧啶(简称5-Fu)为细胞周期特异性抗肿瘤药，临床应用广泛，可用于治疗消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等多种疾病[2]。笔者作为一名临床药师，对在临床工作中遇到的1例使用5-Fu注射液治疗侵蚀性葡萄胎后，发生严重毒性反应，最终导致患者死亡的案例进行报道，从死亡与用药的相关性、引起毒性反应的原因、相关药学建议等方面进行讨论分析。以期警示临床充分认识该药物的毒性反应，减少该类事件的发生，保障患者用药安全。

1 病例资料

患者，女，30岁，身高160 cm，体质量54 kg，因“停经2个月余，检查发现宫内容物1 d”于2019年6月29日入院。入院后检查：B超(2019年6月29日)：宫内容物、宫内未见孕囊、宫内见杂乱高回声光团65 mm×46 mm；静脉血人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)(2019年6月30日)：558 199.90 mU·mL-1；诊断为葡萄胎。2019年7月8日、7月22日两次行清宫术。手术后复查：血HCG 8 261.61 mU·mL-1(2019年8月2日)、17 528.65 mU·mL-1(2019年8月9日)、27 949.06 mU·mL-1(2019年8月16日)、32 843.63 mU·mL-1(2019年8月23日)；磁共振平扫+增强(2019年8月22日)：宫腔左后方混杂信号包块，考虑滋养细胞肿瘤伴局部出血，累及右侧壁深肌层。血常规(2019年8月23日)：白细胞计数5.21×09·L-1、血红蛋白142 g·L-1、平均血红蛋白浓度375.00 g·L-1、血小板计数145×109·L-1、大型血小板比例43.60%、有核红细胞计数0.01×109·L-1、有核红细胞比例0.2%，尿常规、大便常规未见明显异常。患者连续3周复查3次，血HCG升高>10%，结合影像学检查，诊断为侵蚀性葡萄胎。

2 主要治疗过程

经与患者充分沟通、排除禁忌证后，2019年8月27日开始，给予5-Fu注射液(天津金耀药业有限公司，批号：1806051)1.5 g+0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注，qd，持续8 d。2019年9月3日，患者诉昨日腹泻3次，双侧口角糜烂。体检：生命体征正常，两侧口角可见明显糜烂面。给予蒙脱石散及枯草杆菌二联活菌颗粒口服、康复新液外用。2019年9月6日，患者出现明显恶心、呕吐、腹泻伴腹痛不适，腹泻10余次、量少、黄色，口腔黏膜糜烂无法正常进食。予以补液，并给予盐酸洛哌丁胺胶囊、蒙脱石散及枯草杆菌二联活菌颗粒，康复新液外用。之后症状有所好转，大便次数减少，腹痛缓解。2019年9月9日上午，患者腹泻加重，每次持续2～3 min，黄色水样便，伴持续脐周腹痛。禁食、补液，给予盐酸消旋山莨菪碱注射液、奥替溴铵片、枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊。2019年9月10日，腹泻情况稍有好转，全腹压痛，肠鸣音活跃，约7次·min-1，血常规(2019年9月9日)：白细胞0.91×109·L-1、红细胞3.53×1012·L-1、血红蛋白103 g ·L-1、血小板54×109·L-1、中性粒细胞百分比37.1%，CT提示回肠远段、结肠肠壁弥漫性增厚。考虑为5-Fu所致IV度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子注射液，同时继续给予补液、止泻及修复肠黏膜治疗。2019年9月11日20：40，患者体温39.5 ℃、颜面苍白、血压85/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，危急值报告：白细胞0.49×109·L-1、血小板21×109·L-1，向患者亲属下达病危通知书。2019年9月12日，患者白细胞降至0.37×109·L-1、血小板降低至9×109·L-1。因病情严重，经患者家属同意转入上级医院重症监护室(ICU)治疗。后续回访，患者转入ICU后，发生消化道出血、肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克等，于2019年9月16日死亡。

3 讨论

3.1用药与死亡相关性 本文中患者为年轻女性，平时身体健康。仅使用5-Fu注射液单药治疗侵蚀性葡萄胎，用药后出现严重腹泻、严重口腔溃疡、Ⅳ度骨髓抑制等毒性反应，最终转入上级医院ICU后死亡。检索中国知网、万方数据、维普数据、Pubmed等相关文献数据库，近年来国内有非临床大剂量使用5-Fu致死亡的病例报道2例。朱云才等[3]报道1例口服5-Fu片150片(7500 mg)自杀案例，周建清等[4]报道1例使用5-Fu注射液20支(20 000 mg)投毒致他人死亡案例。综合患者治疗过程及已有文献报道，该患者死亡很可能为5-Fu毒性反应所致。

3.2毒性反应发生的原因分析 查阅中外文献并与临床医生讨论后，笔者认为造成该毒性反应原因主要有以下3点。第一，超说明书大剂量、长疗程用药是毒性反应发生的主要原因。根据药品说明书，5-Fu静脉滴注时治疗方案为：按体表面积计算，300～500 mg·(m2)-1·d-1，连用3～5 d。该患者体表面积1.55 m2，最大用药剂量和疗程分别为0.775 g·d-1和5 d。该患者5-Fu实际用量和用药疗程均超过药品说明书规定的最大剂量和最大疗程约1倍。在病例讨论中，临床医师认为该患者超说明书用药方案有循证医学证据支持规定使用5-Fu治疗侵蚀性葡萄胎时，推荐治疗方案为28～30 mg·kg-1·d-1，静脉滴注，连续8～10 d[5]，但临床药师从药物毒理学角度考虑，认为大剂量、长时间超说明书使用5-Fu很可能导致5-Fu及其代谢产物在人体蓄积，使毒性反应发生风险与严重程度增加。第二，患者可能存在5-Fu代谢障碍。TUCHMAN等[6]报道 5-Fu代谢障碍患者接受常规 5-Fu化疗后出现严重腹泻、骨髓抑制、神经毒性、意识混乱等严重不适症状。近年来国外关于5-Fu代谢障碍导致使用5-Fu后出现严重不适症状的报道越来越多[7-9]。相关研究结果表明，5-Fu代谢障碍导致5-Fu及其代谢产物在人体蓄积，最终引起严重不适症状[10-11]。第三，临床医师对毒性反应认识不足，将毒性反应误认为不良反应。以往关于5-Fu报道均为不良反应，多为轻微恶心、呕吐、血小板降低等[12-14]。因此对患者出现的毒性反应，临床医生并未重视，认为这些毒性反应为药物常见不良反应，且患者治疗疗程已接近完成，并未停药，仅对症处理后继续使用5-Fu。毒性反应和不良反应最大区别为毒性反应用药超出药品说明书推荐的正常使用范围，其结果一般较严重，因此药师建议发生毒性反应后应立即停止用药并给予相应治疗。

3.3相关药学建议 综上所述，临床药师为临床提供了相关建议。第一，对于侵蚀性葡萄胎，除大剂量、长疗程使用5-Fu外，《妇产科学(第九版)》及《妊娠滋养细胞疾病诊断与治疗指南》还推荐了其他多种一线方案，如：甲氨蝶呤(MTX)、放线菌素(Act-D)、EMA-CO方案。因此可以考虑使用其他方案治疗[5，15]。第二，如考虑患者经济水平、治疗效果等因素，仍大剂量、长疗程使用5-Fu单药治疗，建议在用药过程中进行血药浓度监测(TDM)，防止5-Fu及其代谢产物在患者体内蓄积。第三，加强对临床医护人员进行药物毒性反应的宣教工作，正确认识毒性反应及其可能造成的严重后果，发生毒性反应后应当立即停止用药并给予治疗。临床医生接受临床药师建议，目前多采用Act-D及EMA-CO方案治疗该病，2019年10月至今未再有毒性反应事件发生。

该患者毒性反应发生突然且进展迅速，最终导致死亡，应当引起临床重视。对于侵蚀性葡萄胎的治疗，《妇产科学(第九版)》推荐5-Fu用量和疗程大大超过了说明书规定的最大剂量和最长疗程，超说明书用药是引起毒性反应的主要原因。我国对于超说明书用药既无相关立法，也无统一标准，对超说明书用药的管理主要依据医院内部规章制度[16]。参考中国药理学会发布的《超说明书用药专家共识》及广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录(2020年版)》[17-18]，药师建议应做到以下几点：①根据医院实际用药情况，建立健全合理的超说明书用药评价标准。②对有临床治疗需要且有充分循证医学证据支持的药品应及时上报医院药物管理与药物治疗学委员会，经专家讨论通过后备案。③使用前应严格按照超说明书用药流程，如实告知患者用药理由、治疗方案、预期效果及可能出现的风险，并与患者签署知情同意书。④严格按照备案的疾病用药，同时在用药过程中加强对患者的监护。⑤对于没有循证医学证据支持或循证医学证据不充分的药物，应禁止超说明书用药。