陈晓露，张慧杰，梁颖，李学林，刘瑞新

(1.天津市中医药研究院附属医院药学部，天津 300120；2.河南中医药大学第一附属医院药学部，郑州 450000)

中药汤剂是指将饮片加水煎煮或以沸水浸泡后所得的液体制剂，是现代临床应用最广泛的中药剂型。汤剂的质量与临床疗效密切相关，一直被历代中医药学家所重视。明代李时珍认为“凡服汤药，虽品物专精，修治如法，而煎药者鲁莽造次，水火不良，火候失度，则药亦无功。”清代徐灵胎在《医学源流论》中云：“煎药之法，最宜深讲，药之效不效，全在乎此”。煎煮“七要素”——容器、加水量、火候、煎煮时间、煎药浓度、煎药次数及特殊煎煮方法，均可影响汤剂质量。传统煎煮中缺少客观控制参数[1]，且操作复杂、耗时耗力[2]。随着科学技术与经济的发展，汤剂煎煮由传统人工操作逐渐向机器代煎过度。与传统煎煮相比，煎药机具有煎煮参数稳定可控、环境密闭卫生等优势[3]，且可延长储存时间，更便于携带与服用。但同时也出现了如代煎汤剂的质量控制、与传统汤剂是否等效等新的科学问题，受到业内外人士的广泛关注[4]。煎药机煎煮过程需对饮片包裹，并对所得汤剂进行包装，煎煮及包装中用到的包装材料均直接接触汤剂，这些材料的高温稳定性及其与汤剂是否发生相互作用等成为代煎汤剂质量控制的重要影响因素。本文拟对包装材料、包装方法及储存环境对汤剂质量的影响进行综述和讨论，以期为中药汤剂的质量控制研究提供参考。

1 包装材料

1.1包煎材料 中药包煎历史悠久，古代煎药常以绢丝、麻布包裹药材，《本草经集注》云：“凡渍药酒，皆须细切，生绢袋盛之，乃入酒密封，随寒暑日数，视其浓烈，便可沥出，不必待至酒尽也”[5]。包煎可防止异物混入汤液，防止质轻、易漂浮的药材随药液漂浮导致煎煮不彻底，防止富含黏液质的药材使汤液粘稠而糊锅[6]。包煎不仅是传统煎煮工艺的重要特殊煎法，亦是现代煎药机煎药中必须考虑的因素。由于煎药机工作原理和清洗工序限制，目前机器煎药均需以一定具孔材料将饮片包裹后煎煮，但是这种包煎方式合理性和对中药饮片煎出率的影响一直备受争议[7]。

可根据材料不同将包煎袋分为棉布袋、纱布袋和无纺布袋。棉布袋以棉线编织缝制而成，质地细密，材质安全，韧性较好，且可重复利用。但棉布袋价格相对较高，并且孔隙较小，小颗粒或粉末状药材易粘附于内表面影响有效成分溶出。纱布袋用全棉、化纤或混纺材料的纱线编织而成，为质地疏松且透明较薄的材料，可根据每英寸的网孔数而分成不同目数，目数越高，网孔越小。由于其存在网孔，粉末状或体积较小的饮片容易漏出，另一方面纱布韧性较差，在煎煮完成进行挤压的过程易破裂，导致饮片漏出，从而造成管路堵塞，亦可使用多层纱布以增强韧性。无纺布袋是将纺织纤维或者长丝进行定向或随机排列后采用热粘、机械或化学等方法加固形成的纤网。无纺布因质地柔软、透气性较强、抗拉伸性强且耐高温等特点，是目前较常用的包煎材料。煎药中常用的无纺布包括聚丙烯(polypropylene，PP)无纺布与聚对苯乙二酸乙二醇酯(poly ethylene terephthalate，PET)无纺布。PET无纺布较PP无纺布更厚、更耐高温，且拉力、张力及承重力更强，而PP质地较薄，易于清洗，原料价格较低。需注意的是，由于PP废料可回炉再利用，因此采用PP无纺布时应注意避免再利用PP材料所制得的无纺布。

不同材质包煎袋的层数和装量亦是影响中药汤剂质量的重要因素[8]。施崇精等[9]通过高效液相色谱(HPLC)法对不同包煎袋材料、层数和装量对蒲黄中的香蒲新苷、异鼠李素-3-O-新橙皮苷的含量进行测定，并以二者含量及溢出率进行综合评分，结果显示无纺布材质的包煎袋评分高于塑料编织袋、棉布袋、孔径约0.30 mm(50目)及孔径约0.18 mm(80目)涤纶纱布袋，且2层无纺布包煎的综合评分高于1层和3层，装量1/4的综合评分显著高于装满量、3/4装量和1/2装量。此外，研究显示传统棉布或纱布煎药袋和一次性煎药袋相比，使用一次性煎药袋的煎出率和滤过率明显高于传统煎药袋[10]。从卫生角度看，传统煎药袋反复使用亦不利于煎液质量控制。综合考虑包煎材料透气性、吸水性、抗提拉和延展性等因素，无纺布已经成为目前中药煎煮中最为常用的包裹材料。此外，装量不宜太满，以防因溶媒不能充分渗入药材内部而造成煎煮不透。

1.2汤剂包装材料 现代煎药机煎煮工序完成后需对汤剂进行密封包装，包装材料亦是保证汤剂质量的关键因素。首先，包材自身质量将直接影响药液质量。2019年12月1日实施的《中华人民共和国药品管理法》规定药品生产企业使用的直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并经国务院药品监督管理部门批准注册。2015年8月，国家食品药品监督管理总局发布130项直接接触药品的包装材料及容器的国家标准(YBB标准)，2015年版《中华人民共和国药典》四部中首次收载《药包材通用技术要求指导原则》，2020年版《中华人民共和国药典》[11]新增16种常用药包材检测方法。

汤剂采用的包装材料应选择气密性、遮光性、耐高温能力均较强的材质。目前，常用的包装材料主要为复合膜塑料材料及铝塑复合材料。气体(水蒸气、氧气)透过量是影响包装汤剂储存过程中质量的重要因素。不同类型塑料透气性有一定差异，如聚烯烃类塑料(如聚乙烯类)对水蒸汽透过率较低，聚氯乙烯(poly vinyl chloride，PVC)、PET材料24 h内透过率是聚烯烃类塑料的5倍，但PVC、PET对氧气及二氧化碳阻隔性远高于聚烯烃类塑料[12]。由不同塑料[如PET与聚乙烯(polyethylene，PE)、聚酰胺(polyamide，PA)与流延聚丙烯(cast polypropylene,CPP)]复合而成的复合膜材料是新型食品级高分子复合材料，具有无毒无异味、环保安全、耐高温高压、透明可视、定量塑封等优点，是目前最常用的包装材料。研究显示，复合膜包装袋经高温后性质稳定，未产生有害成分，经其包装的大承气汤低温及常温储存10 d，期间pH值、灰分、重金属以及有效成分(总蒽醌、游离蒽醌及结合蒽醌)未发生显著变化[13]。但复合膜透光性和气密性仍是导致汤剂不能长期保存的主要原因[14]。食品级铝塑复合膜密度小，抗拉性强，且具有防潮、隔氧、遮光、可抽真空等特点[15]，其高阻断性和遮光性能够有效稳定汤剂质量，延长汤剂保存时间，对含有光敏成分的中药尤其适宜[14]。但由于铝塑复合膜在运输及储存过程中耐揉搓性较差，易在外力作用下形成折痕，严重时铝箔层会发生断裂，限制了该材料的广泛应用。

2 包装前处理方法

《中华人民共和国药典》2020年版对口服制剂细菌、霉菌及酵母菌进行了限量规定。自动煎药包装机的主要微生物污染来自于出液管路，煎液包装前不同处理方法直接影响袋装汤剂中微生物情况。研究显示[16]，包装机在使用前以清水煮沸约10 min可有效降低汤剂中细菌数。实际操作经验证实，此法确实可有效控制微生物污染，保证煎液质量。

氧气是大部分好氧菌或兼性好氧菌存活的必要条件。研究显示，尽可能去除包装袋内残留空气，可有效抑制黄连解毒汤、桑菊饮、补阳还五汤、保和汤等经方汤剂中微生物繁殖[17-18]。目前主要有两种方法控制袋内气体残留量，一种是尽可能将袋内灌满药液，挤出空气；另一种是采用真空包装技术将袋内空气抽出，构建高度减压并隔绝空气的包装内环境。两种包装方式都可满足灌装要求，其中挤压法操作简便，实际灌装工作中更易实现，真空包装技术能更好地隔绝空气。

3 储存条件

煎药机代煎汤剂与传统煎煮汤剂相比储存时间更长，但储存过程中光照、温度、微生物污染等因素对其质量均有影响，是决定其储存时间的重要外部因素。

微生物污染是造成汤剂变质的主要因素，中药汤剂通常由多种饮片共同煎煮而成，并非无菌制剂，煎煮过程中的高温虽可降低饮片中微生物负载，但难以完全杀灭微生物[19]。不同种类微生物对药材种类有选择特异性[20]，植物药和动物药的微生物负载最多，矿物药次之。许盈等[16]研究发现，含有蜈蚣、水蛭、蝉蜕、蛇蜕等动物来源中药的汤剂因富含蛋白质，利于微生物繁殖而细菌数显著更高。此外，富含油脂、糖类等成分的汤剂亦因适合微生物繁殖而易变质。

除微生物繁殖外，储存过程中汤剂有效成分含量也易受温度、光照等环境影响而发生变化。吴绍康等[21]对葛根黄芩黄连汤、五苓散、抵当汤代煎汤剂的稳定性研究结果显示，组方中无论是富含生物碱、多糖类成分，或是油脂类和动物蛋白，各成分在4 ℃环境中的稳定性均显著高于25 ℃环境。李青等[22]对蒲公英代煎剂在4 ℃环境下存放0～7 d后的药物浓度、pH值、亚硝酸盐含量、抑菌效果变化进行测定，发现随着存放时间延长，药物浓度、亚硝酸盐含量呈上升趋势，pH值呈下降趋势，抑菌效果呈下降趋势。周敏华等[23]研究发现，补阳还五汤及补中益气汤中黄芪所含毛蕊异黄酮葡萄糖苷在20 ℃及2～8 ℃环境中14 d内含量较稳定，且两种储存温度下微生物均符合《中华人民共和国药典》2015年版规定。

汤剂包装袋中小分子物质在保存过程的迁移也会影响汤剂质量。邻苯二甲酸二-(2-乙基)己酯[bis-(2-ethyl hexyl)phthalate，DEHP]是国家批准用于食品包装材料的增塑剂，广泛存在于输液袋、医用导管和中药代煎袋等医疗包装材料，长期摄入可扰乱人体内分泌系统。研究显示，汤剂包装袋DEHP的迁移量随着汤剂保存时间延长呈现快速增长趋势，尤其当保存超过14 d，迁移量增加明显[24]，且灌装温度、药液酸碱度均会影响DEHP迁移量，60 ℃以下温度灌装能有效降低 DEHP 在中性及偏酸性中药煎液模拟液中的迁移[25]。

4 讨论

汤剂是最传统的中药剂型之一，具有易吸收、起效快等特点，是中医辨证施治理论的物质体现。现代智能化煎药机，将传统煎药技术与现代科技结合起来，新的技术环境下使得中药汤剂的质量不仅受到传统“七要素”的影响，还受到包装材料、包装方法以及保存条件的影响。

煎煮过程使用包裹材料可有效防止饮片对煎药机管路造成堵塞，但这一材料的使用直接影响饮片煎煮环境。尽管部分研究显示无纺布包煎的煎出效率较高，但有研究显示，不使用包裹材料直接煎煮的成分煎出率更高[26]，且包裹材料的使用造成了一定的资源浪费，优化煎药机内部过滤结构可能是未来提高汤剂煎出率的有效途径[27]。为限制汤剂中微生物繁殖，延缓有效成分降解，汤剂需高温包装，低温储存，且中药汤剂组成多样、成分复杂，在不同温度条件、液体环境中，包装材料与不同药物成分的相容性研究还鲜见报道，特别是包材中黏合剂、残留单体和小分子化合物、加工和使用过程中的分解物等在包装及储存过程中的迁移及与药物成分发生反应的可能性是直接影响汤剂质量的重要因素。尽管前文所述的执行标准中对于复合膜的阻隔性能(如水蒸气、氧气透过量)、机械性能(内层与次内层剥离强度)、热合强度、溶剂残留量、耐压性能、跌落性能等设立检验项目，但鉴于汤剂成分复杂以及包装和储存条件特殊，目前还缺乏针对汤剂包装材料的国家标准。建议专业人员对包装材料与中药成分的相容性以及包装材料与包装方法、包装及储存温度、储存时间之间的关系展开深入研究，为制定适用于汤剂包装材料的国家标准提供参考。此外，中药成分复杂，其含量往往随着保存时间延长而下降，而亚硝酸盐含量、DEHP迁移量等随着保存时间的延长而升高。汤剂处方组成多变，目前文献多以某一个或一类成分含量、pH值等为指标进行稳定性研究，尽管药物及成分有所不同，但结论较为一致，均为低温、避光环境，而具体保存期限仍需结合药物组成、包装材料等进一步通过实验进行明确。

综上所述，本文结合目前的工作实际以及诸多学者的前期研究结果，从包装及储存的角度对汤剂的质量控制进行了讨论，以期为中药汤剂质量控制的深入研究提供参考。