贺珍凤，臧林泉

(广东药科大学药理系，广州 510000)

据世界卫生组织估计，全世界有超过3.25亿人感染乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitis B virus，HBV)，有1/4的患者在未及时救治的情况下发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌[1]。尽管很多国家已经推广新生儿预防接种乙肝疫苗数十年，但慢性乙肝患者总数依然在上升[2]。目前已批准用于治疗乙肝的药物主要包括两大类：核苷类似物(如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦等)和干扰素。核苷类似物抗病毒作用强，不良反应小，但长期使用易引起病毒耐药，且不能根除病毒，需要终身治疗[3]，限制了其临床使用[4]。因此，开发更加安全有效、耐药率低的抗病毒新药迫在眉睫。

1 HBV的生命周期

HBV属嗜肝DNA病毒科，其遗传物质为双链DNA，由两条长度不一的环状DNA分子组成，短链为正链，长链为负链，正链不完整且长度不定，负链完整且长度恒定。HBV为双层球形结构，包括包膜和核心两部分。包膜上含有乙肝表面抗原(HBsAg)，与吸附和进入肝细胞有关；核心包含病毒DNA聚合酶、乙肝核心抗原(HBcAg)和DNA。HBV的生命周期是一个复杂的过程，HBV病毒粒子通过钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)吸附在肝细胞膜上[5]，脱去外壳进入细胞质，HBV基因组DNA进入细胞核，经宿主DNA聚合酶修复正链缺失部分，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)[6]。在宿主RNA聚合酶作用下，以cccDNA为模板，转录出几种不同大小的mRNA，其中全长3.5 kb的前基因组RNA(pgRNA)含有HBV DNA序列上全部的遗传信息，是病毒逆转录的模板。pgRNA在逆转录酶作用下被逆转录为HBV DNA后，与病毒蛋白组装成成熟病毒粒子，释放到肝细胞外[7]。……