何倩玉 李俊峰 毛小荣

一、前体蛋白

(一) preS1 慢性HBV感染是肝细胞癌(HCC)发生的主要原因。不同的preS/S突变体诱导不同的肿瘤发生机制，如转录因子的反激活和免疫炎症反应，从而导致HCC的发生。研究发现HBV病毒可刺激肿瘤干细胞(CSCs)相关标记(CD133、CD117和CD90)和CSCs相关基因(Klf4、Sox2、Nanog、c-Myc和Oct4)的产生，并促进人肝癌细胞CSCs的自我更新。HBV介导的CSCs生成需要HBV的PreS1蛋白。PreS1可激活正常肝细胞来源的细胞系(L02)和人肝癌细胞系(HepG2和Huh-7)中CD133、CD117和CD90的表达，促进L02细胞更新，提高L02细胞和HepG2细胞诱导肿瘤的能力[1]。为了能更好地研究有关HCC肝脏疾病的进展，研究者们建立了一个可以表达带有W4P基因突变的完整HBV基因组的转基因小鼠模型。结果显示，携带W4P基因的雄鼠肝肿大更明显，肝组织颗粒明显增多，肝脏和血清HBsAg升高，血清ALT和IL-6也升高。表明preS1中的W4P突变基因可能导致男性HBV病毒复制增加和IL-6介导的炎症增强，从而导致个人对HCC易感性存在性别差异[2]。另外，Pre-S1 A2962G/C2964A和Pre-S2 C105T突变体导致HBV cccDNA水平显著升高，而A2962G/C2964A突变体与AFP水平升高相关[3]。还有研究发现，rtF221Y和sR122K与HBV相关HCC复发有关。特别是rtF221Y可以作为预测HCC预后的病毒标志物。为了降低HBV DNA的复制，且预防耐药，有必要及时、慎重地选择核苷(酸)类似物(NAs)治疗。这有助于降低HBV相关HCC患者的复发率和提高术后生存率[4]。因此，PreS1作为一种新的癌蛋白，在HCC发展过程中发挥关键作用，这将有助于揭示HBV相关HCC的病毒学特征，实施更加个性化的临床诊疗，并改善疾病预后。

(二)preS2 最近一项研究表明，HBsAg大表面蛋白(LHBs)通过诱导肝细胞DNA损伤和PLK1介导的G2/M检查点失效，诱导细胞分裂失败，进而导致非整倍体形成，从而促进HCC的发展。……