乔程程 沈山梅

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性较为常见的生殖系统内分泌代谢紊乱性疾病，主要有高雄激素血症表现如多毛、痤疮、月经紊乱、脱发、卵巢多囊表现[1-2]等，与胰岛素抵抗[3]、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、子宫内膜疾病以及代谢综合征有着密切的联系[4]。关于PCOS的研究越来越多，但其发病机制仍未完全清晰，目前认为主要有胰岛素抵抗、高雄激素血症、代谢异常等。PCOS常合并代谢综合征，而尿酸及脂联素作为人体代谢指标，在PCOS的发生发展中发挥着作用。

既往研究显示，PCOS患者的血清尿酸水平较非PCOS患者升高[5]，血清脂联素水平降低。尿酸作为嘌呤代谢的终产物，在人体的代谢中起着不容忽视的作用，近年来,研究显示血清尿酸水平会影响血清脂联素水平[6]，血清尿酸水平与脂联素水平呈负相关。而脂联素是一种由脂肪细胞分泌产生的脂肪因子，具有胰岛素样作用，调控着人体内的能量平衡。脂联素水平的改变在PCOS的发生发展中产生重要的影响，更有学者认为，脂联素水平可作为PCOS的预测因子[7]。

一、血清尿酸与脂联素

1.脂联素：脂联素是一种在脂肪细胞中呈高度表达的脂肪细胞互补相关蛋白，由脂肪细胞分泌，其首次发现于1995年，是由Scherer等[8]提取自小鼠脂肪细胞的多肽。1996年,Nakano等[9]首次从人血中分离出一种明胶结合蛋白，即脂联素，是由amPI基因编码形成的244个氨基酸组成的多肽，其于血浆中含量相对丰富，主要包括三聚体、六聚体、多聚体，低分子量、中分子量、高分子量，而血液中其发挥作用及功能主要决定于高分子量多聚体[10]，高分子量脂联素与胰岛素抵抗和代谢综合征关系更加密切，PCOS患者的高分子量脂联素水平低于正常对照组[11]。而脂联素不同于另一个脂肪细胞因子瘦素，它不存在明显的昼夜节律。脂联素受体是一种不可缺少的膜蛋白，其表达具有广泛性，在体内介导脂联素功能的发挥[12]。脂联素在体内发挥着类胰岛素样作用，且发挥着胰岛素增敏剂及抗炎剂的作用，与其受体结合后，能够激活多种信号转导途径，其中最重要的两条途径包括AMPK途径和cAMP-PKA途径，在调控体内的代谢平衡的同时改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、抗炎，参与调节糖代谢和脂代谢等，对人体的代谢稳态发挥着重要的作用。

2.尿酸：尿酸作为嘌呤代谢的终产物，同样在人体的代谢平衡中有着重要的作用，他同样与肥胖尤其是内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、糖、脂代谢有着密不可分的关系。血清尿酸水平超过一定范围发展为高尿酸血症，目前，国内诊断高尿酸血症的诊断标准为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420 mmol/L，女性>360 mmol/L为高尿酸血症。高尿酸血症作为代谢综合征的一份子，较为常见，与代谢综合征的其他部分亦有着密切的联系。临床试验研究证明，血清尿酸水平是心血管风险[13]、体重增加的预测因子，会导致健康人发展为心血管疾病、肥胖等的风险增加[14]，而肥胖又会增加高尿酸血症的发生。这说明，尿酸与肥胖因子间有着不可分割的联系。

3.尿酸与脂联素间的相互关系：近年来，许多研究表明[15-16]，血清尿酸水平与脂联素水平呈负相关，随着血清尿酸水平的升高，循环血中脂联素的水平降低，而高尿酸血症患者往往伴随着低脂联素血症，多数学者认为，高尿酸血症是低脂联素血症的诱因，也有部分学者认为低脂联素是高尿酸血症的诱因。尿酸作为嘌呤代谢的终产物，是由黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成，在正常范围内，尿酸在循环血液中作为一种抗氧化剂而存在，其生成过程中伴随着氧自由基即活性氧的生成，并在生成过程中诱导氧化应激。尿酸作用于脂肪细胞时，诱导脂肪细胞发生炎症反应，并诱导其发生氧化应激反应，进而增加炎症因子单核细胞趋化蛋白-1的产生，降低脂联素的水平，而血清尿酸浓度降低，则会减少这些改变。另外氧化剂可抑制脂联素基因的表达，从而降低脂联素水平，所以在尿酸生成的过程中，通过氧化应激可抑制脂联素的生成。因此，尿酸也可直接作用于脂肪组织，改变正常脂联素生成，从而促进炎症反应和代谢综合征的发生。

先前研究显示，高尿酸血症的患者更易发生腹型肥胖，腹型肥胖的发生率较皮下脂肪肥胖发生率高[17-18]，而脂联素异常降低所导致的肥胖型也更趋向于腹型肥胖[19]，其与腹型肥胖间的联系与体内脂肪总含量间的联系相比更大。

二、PCOS与脂联素

1.PCOS：PCOS是青春期及育龄期女性常见的内分泌代谢紊乱疾病，1935年首次由Stein 和Leventhal 报道[20]，故又称Stein-Leventhal 综合征，是以稀发排卵或无排卵、高雄激素表现、卵巢多囊表现、胰岛素抵抗为特征，主要临床表现为月经紊乱，包括月经稀发、闭经或不孕；高雄激素，包括多毛、痤疮、脱发等；B超下卵巢有多囊泡表现。高雄激素血症作为PCOS的一个特征，其主要由卵巢间质细胞分泌，PCOS患者的雄激素生物合成能力增加。一项以2003年鹿特丹诊断标准(鹿特丹标准)为依据的关于中国妇女PCOS患病率的研究显示[21]，PCOS在中国育龄期妇女的发病率为5.6%。PCOS的病因尚未完全明确，目前学者们考虑主要与环境因素、遗传因素等多种因素共同作用的结果，但其发生发展的细胞机制仍有待阐明。PCOS不仅导致育龄期女性生殖功能障碍，还与多种疾病的发生发展密切相关，例如糖耐量异常、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心脑血管疾病等，也有研究显示，PCOS患者发生非酒精性脂肪肝的风险亦增高[22]，因此，PCOS是一种生殖功能异常和代谢紊乱并存的疾病。PCOS与胰岛素抵抗、代谢综合征等有着密切的联系，胰岛素抵抗在其发生发展过程中有着不可忽视的意义[23]。目前，也有较多研究表明，PCOS与脂肪细胞因子的水平有密切联系。

2.脂联素与PCOS：大量研究表明，PCOS患者的血清脂联素水平降低，Comim 等[24]通过对正常卵巢和多囊卵巢进行对比研究，证实多囊卵巢的卵泡膜细胞脂联素受体减少，经脂联素处理的牛卵泡膜细胞，其相关类固醇生成酶和蛋白质如cyp 17、cyp 11、LHC gr和STAR等基因的表达明显降低。此实验证明脂联素能够使雄激素分泌降低减少40%。

有学者推测，脂联素在非肥胖PCOS患者中可作为早期胰岛素抵抗及远期代谢综合征发生发展的预测因子。Villa等[25]研究表明在PCOS患者中，胰岛素水平及HOMA-IR更高，并且胰岛素抵抗在肥胖的PCOS患者中更严重。胰岛素抵抗在PCOS患中十分常见，并且可能是PCOS的一个关键的病原学因素，Stepto等[26]经统计发现约85%的患者患有胰岛素抵抗。脂联素与胰岛素抵抗[27-28]密切相关，并且与胰岛素抵抗相关疾病如肥胖、PCOS、2型糖尿病等关系密切，其能够通过降低氧化应激来增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[29]。Yuan等[30]通过将棕色脂肪移植于多囊卵巢小鼠模型，提出棕色脂肪移植有效的改善了多囊卵巢小鼠的大多数症状，且小鼠循环脂联素水平明显增高，予小鼠脂联素治疗后，多囊卵巢小鼠的棕色脂肪活性下降、生理周期紊乱、激素水平异常等症状都趋于正常化。另外，炎症反应也参与PCOS的发展过程，脂联素作为循环中含量丰富的脂肪因子具有抗炎作用[31]，因此，考虑脂联素通过调节炎症反应及胰岛素敏感性，来影响PCOS的发展。

三、血清尿酸水平、脂联素与多囊卵巢综合征

经前文所述，可知在PCOS患者中，血清尿酸水平升高，而血清脂联素水平往往降低，PCOS患者多合并代谢综合征[22]，而高尿酸血症作为代谢综合征的一部分在PCOS患者中也较为常见，高尿酸血症患者血清脂联素水平亦明显降低。考虑血清尿酸水平异常增高诱导体内氧化应激反应增加，产生大量氧自由基，氧化剂抑制脂联素基因的表达，从而导致循环血中脂联素水平的降低。而脂联素水平与PCOS的发展有着不可分割的联系，脂联素水平降低使胰岛素敏感性降低，增加胰岛素抵抗及代谢综合征的发生，从而对PCOS的发生发展过程产生影响。高水平尿酸亦可直接通过炎症反应增加胰岛素抵抗，进而影响PCOS的发生发展。由此可见，高尿酸血症、低脂联素血症、PCOS之间互相影响，相互联系，都是内分泌代谢疾病常见异常表现。

四、小结

PCOS是育龄期女性较为常见一种生殖内分泌代谢异常疾病，其发生发展的细胞分子学机制尚未完全阐明，循环血中脂联素水平降低及血清尿酸水平升高均为PCOS中的常见代谢异常，因此，两者对于PCOS的早期预防治疗具有较大意义，但改善循环血中脂联素与尿酸水平是否能改善PCOS的代谢异常及生殖异常值得将来更深入的探究。