刘欢 付中秋

新生儿很容易受到感染,这可能会导致长期的发育障碍甚至死亡[1-2]。这种易感性部分原因是由于子宫内的庇护环境向外界迅速过渡，导致新生儿免疫系统暴露于病原体中[1]。这一时期的关键因Th2偏斜的适应性免疫而恶化[3-4]和对母体抗体[5]的依赖，导致依赖于先天免疫机制的保护[6-7]。然而，新生儿先天性免疫细胞如中性粒细胞[8-11]、核细胞[12-13]和树突细胞[14]的反应也受到抑制，与成人细胞相比。这种免疫抑制状态具有缺陷，如易使新生儿受到严重感染和对接种疫苗的反应减弱[2,15]。特别是，早产新生儿感染的危险性高于足月新生儿，因为在早期孕期观察到严重的免疫抑制状态[16]，新生儿免疫抑制归因于有核红细胞[17-19]，这种细胞在小鼠体内扩张并持续存在于整个妊娠期[18]，有核红细胞在整个新生期保持循环并随着年龄增长而减少[19-20]，有核红细胞表达红细胞标志血型糖蛋白A(或CD235a)[19-22]以及转铁蛋白受体CD71，这是一种在转化为成熟红细胞时失去的抗原[23]，CD71+红细胞是新生儿免疫系统发挥免疫抑制的部分原因[20]。

有核红细胞即未成熟的幼稚红细胞，很少出现在健康儿童、青少年和成年人的血液循环中，然而在新生儿中常可见到，它是网织红细胞及成熟红细胞的前体，在孕晚期胎儿和新生儿骨髓中产生并储存，且在新生儿脾脏和脐带血中含量较高[24]。除了运输氧气和二氧化碳之外，还具有多种免疫学功能[25]，在人体内可标记为CD71+CD235a+[20]。有文献报道指出，大约95%的有核红细胞有CD71+红细胞的表达[1]。CD71即转铁蛋白受体[26]是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，是由两个同源二聚体(180kDa)的亚基通过两条二硫键交联而成，每个单体(含760个氨基酸，分子量为90-95kDa)包含一个大的胞外C端区域(含671个氨基酸)，一个单跨膜区域(含28氨基酸)及一个短的 N端区域(含61个氨基酸)。C端区域是一个外功能区，它包含转铁蛋白的结合位点。外功能区包含3个N-糖基化位点及一个O-糖基化位点，这些位点的糖基化作用是转铁蛋白受体功能所必需的[27]。

一、CD71+红细胞的免疫抑制及免疫调节作用

1979年研究者们首次提出了小鼠脾脏的有核红细胞可以介导免疫抑制的概念[17]。体内抗体介导的初始免疫及二次免疫被有核红细胞抑制[28]。最近报道，合并感染的新生儿脐带血中有核红细胞数量升高，提示有核红细胞具有免疫抑制特性并加重新生儿感染[29]，并且在实验中已得到证实，在新生小鼠除去CD71+红细胞，或者随着新生儿生后生长发育CD71+细胞数目的减少，均与其免疫抑制效应的丢失和在围生期抵抗李斯特菌和大肠杆菌的能力的保存呈平行关系[20]。研究发现，早期败血症新生儿血中有核红细胞计数明显升高，且与炎症相关因子IL-6 呈正相关，推测有核红细胞可以作为直接反映炎症的标志物[30]。IL-6是一种前炎症细胞因子，参与炎症损伤的过程。IL-6可以抑制中性粒细胞的迁移，这种极化有利于维持Th1/Th2细胞的平衡。有研究指出新生小鼠脾脏中有核红细胞和激活的CD4+T细胞的相互作用可以促进IL-6的产生，并且有助于CD4+T细胞内的IL-4的上调，从而调节CD4+T细胞向Th2细胞的分化[19]；而Th2细胞因子可以通过抑制Toll样受体(TLR)在人类肠道上皮细胞的表达和功能，抑制免疫反应向Th1倾斜而引起的过度炎症反应(如新生儿坏死性小肠结肠炎)。关于人脐带血的研究还提出，在有核红细胞存在的条件下,单核细胞产生的IL-10增加，并且推测IL-10可以发挥抑制促炎细胞因子的产生，并且可以抑制白细胞的趋化作用及促炎因子的活性[31]。以上表明有核红细胞可通过促进IL-10 的产生从而发挥免疫抑制作用。精氨酸的消除也是有核红细胞的免疫抑制机制之一。最近有研究证实有核红细胞能够高表达精氨酸酶-2来抑制免疫细胞的活化，这也是当发生感染时发生免疫抑制的常见机制。有核红细胞在新生儿固有免疫及适应性免疫中均发挥重要作用。

二、CD71+红细胞对固有免疫系统的影响

新生儿主要通过固有免疫系统抵御病原微生物入侵[1]。新生儿在出生后第1天外周血中有核红细胞检出率最高，随着日龄增加其数量逐渐减少。一般生后21 d降到成人水平。有报道指出来源于新生小鼠的有核红细胞能分泌如IL-1a、IL-1β、IL-4、IL-6以及GM-CSF等大量mRNA细胞因子[32]，相似研究显示从人骨髓分离出的有核红细胞也能产生多种因子，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-a、TGF-β以及IL-10[33]。有核红细胞通过诱导细胞因子的释放，可刺激免疫系统，由此可见，有核红细胞可通过调节这些细胞因子的产生参与新生儿固有免疫反应。

三、CD71+红细胞对适应性免疫的影响

适应性免疫包含抗体介导的体液免疫和细胞免疫。子宫内胎儿很少接触抗原，进而使适应性免疫的发育受到抑制。有研究发现有核红细胞在老鼠和人体内都能通过抑制B细胞增殖和分泌、抑制细胞毒性T细胞增殖以及促进调节性T细胞的分化来发挥免疫负性调控的作用，从而抑制机体的适应性免疫反应[34]。因此，将有核红细胞定义为红系免疫抑制细胞(ESC)。Mitasov等[35]也报道在小鼠体内有核红细胞可以抑制B细胞的增殖，同时抑制浆细胞和记忆性B细胞IgM、IgG的分泌。这些研究提示有核红细胞可以抑制机体的适应性免疫反应，包含体液免疫和细胞免疫。

四、CD71+红细胞抑制细胞通过精氨酸酶-2和PDL-1促进胎儿耐受

怀孕是一个免疫耐受之旅。胎儿与其母亲抗原性不同，具有免疫排斥的风险。怀孕期间的免疫反应，都倾向于防止可能导致流产或早产的潜在破坏性免疫反应[1]。最近研究表明，胎儿能免于母体免疫排斥反应，在母体内耐受，是由于CD71+红细胞抑制细胞通过精氨酸酶-2[36]对胎儿树突细胞(DC)进行免疫抑制和耐受。这项研究提出，胎儿树突细胞通过对L-精氨酸水平的调节从而抑制TNF-α的产生，因为TNF-α水平的升高与自发性流产，妊娠糖尿病患者和坏死性小肠结肠炎有关[36]。有研究证明，CD71+类红细胞在人和小鼠的胎儿母胎界面和妊娠期外周扩展。这些细胞表现出免疫抑制特性，并且它们的丰度与Th2偏态免疫应答相关，除了它们在体外抑制促炎症反应的功能外，母体CD71+红细胞还抑制了攻击胎儿的同种异体反应，通过精氨酸酶-2活性和PD-1/程序化死亡配体降低了TNF-α和IFN-g产生-1(PDL-1)的作用，由于胎儿的免疫排斥，CD71+红细胞的的消耗导致妊娠的失败。类似地，胎儿肝脏CD71+红细胞显示出免疫抑制活性。

总之，CD71+红系细胞在异体妊娠期间扩增，具有免疫抑制特性，并且对维持成功的妊娠结果很重要。宫内对胎儿有利的免疫抑制状态，使新生儿更容易发生严重感染，特别是细胞内病原菌感染。

五、小结与展望

新生儿容易感染是因为CD71+红细胞抑制了新生儿的免疫反应。近年来的研究强调CD71+红细胞在抑制免疫系统对抗感染和系统发育中所起的关键作用。目前，需要进一步研究 CD71+红细胞利和弊两方面的作用，让这成为一种可行的治疗手段。正在进行的研究阐明了CD71+红细胞对于新生儿免疫作用，对维持成功的妊娠的作用，并推测其有助于预防新生儿坏死性小肠结肠炎等。CD71+红细胞在新生儿血液中相对较常见，因此，CD71+红细胞指标可以为新生儿疾病诊断及病情评估提供一定的参考，对新生儿感染等疾病可能有诊断和预测作用，并进行早期治疗，以改善新生儿疾病的不良结局，CD71+红细胞指标检测甚至可能优于血液学、超声检查等诊断方法。然而，不能仅仅依靠这一指标，因为目前关于CD71+红细胞参与新生儿发病机制的具体过程还需要进一步研究。未来还需要更多的研究了解新生儿感染的发病机制，为新生儿感染的诊断甚至治疗提供新的方向。