张博英，乔玉峰，刘红艳，李晓乐

(1.山西医科大学第二临床医学院，太原 030001；2.山西医科大学附属人民医院肾内科，太原 030012)

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是广泛存在于真核生物中的一类相对保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK级联途径(MAPK激酶激酶-MAPK激酶-MAPK)在大多数细胞信号通路中有重要意义。转化生长因子-β激活激酶1(transforming growth factor-beta activated kinase 1，TAK1)最初于1995年被发现，Yamaguchi等[1]在酵母菌中通过互补DNA文库筛选和蛋白质片段互补分析鉴定，TAK1可替代MAPK通路中的MAPK激酶激酶Ste11p，故又称为MAP3K7。TAK1是许多细胞信号通路的重要上游调节因子，可被各种细胞因子激活，包括转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、T细胞和B细胞受体抗原和Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)配体等。此外，病原体、脂多糖、缺氧和DNA损伤等也可激活TAK1，从而参与细胞生长、炎症、免疫反应、纤维化、细胞死亡、自噬、氧化代谢及癌细胞的侵袭转移等各种病理生理过程[2]。近年来，TAK1与人体疾病的关系逐渐受到关注，研究显示，TAK1在多种肾脏疾病的发生、发展中发挥关键作用[3-5]。现就TAK1的生物学效应及其在多种肾脏疾病中的研究进展予以综述。

1 TAK1的结构与激活

TAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，由N端结构域、铰链区和C端结构域组成，其中N端结构域包含一个激酶结构域、一个丝氨酸富集区域和一个甘氨酸富集区域[6]。TAK1结合蛋白(transforming growth factor-β activated kinase 1 binding protein,TAB)对于TAK1的激活是必需的，在受体刺激下，TAK1的N端激酶结构域与TAB1结合，而C端与TAB2/3结合，进而在细胞中形成TAK1-TAB1-TAB2/3异三聚体，异三聚体可招募E3泛素连接酶TNF受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6)催化赖氨酸K63多聚泛素链合成，之后K63多聚泛素链与TAB2/3的锌指结构域结合，诱导TAK1自磷酸化和泛素化，最终激活TAK1的激酶活性[4]。……