张兰心综述，赵 青审校

0 引 言

随着不断进化，地球上的大部分生物都形成了以地球自转时间24 h为周期的细胞分子、生理活动及行为上的节律循环，以使身体内部机能适应外部环境的变化。哺乳动物的中枢震荡器位于下丘脑视交叉上核，是控制节律的主钟，它通过视网膜-下丘脑束接收从视网膜传入的光信号，再经由神经、体液信号分子传递到外周震荡器，协调整个生物机体生物钟与外界环境一致。在大部分外周组织中都存在生物钟的功能，如肝、肺、肾、脾、心脏、骨和软骨等[1-2]。中枢和外周组织的近日节律都由近日钟基因构成的转录-翻译负反馈网络调节，其核心成分包括Bmal1(Brain and muscle Arnt-like 1, Bmal1)、Per(Period, Per)、Clock(Circadian locomotor output cycles kaput, Clock)、Cry(Cryptochrome, Cry)及维甲酸受体相关孤儿受体Rorα(Retinoid acid receptorrelated orphan receptor α, Rorα)和核受体Rev-erbα；BMAL1和CLOCK构成异源二聚体，激活Per，Cry的转录，而PER和CRY又返回细胞核抑制BMAL1-CLOCK异二聚体调节的转录活性，由此构成一个24h为周期的负反馈网络[3-4]。生物钟紊乱与多种节律失调的生理性表现如失眠、记忆力减退、心理疾病，代谢性疾病如肥胖、糖尿病，心血管疾病，还有免疫炎症反应，癌症都有一定关系[5]。其中Bmal1是正向调节近日节律系统的最关键的成分，是唯一一个无法替代的基因，敲除会导致近日节律完全丧失[6]。有研究显示Bmal1敲除的小鼠不仅失去了行为上的生物节律，还减少了活动水平，体重丧失，寿命缩短，出现进行性的关节疾病等表型[7]。

关节疾病，在全世界影响最为深远的为骨关节炎(osteoarthritis, OA)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)。OA是一种降解性关节疾病，通常累及膝盖、臀部、手部小关节，以及颈椎和腰椎，主要表现为疼痛、运动受限，在2020年成为世界第4致残的疾病，大约有25%骨关节炎患者无法进行日常活动；……