丘劲华 程丛林 黄松章

1 厦门大学医学院，福建省厦门市 361102； 2 福建正泰司法鉴定中心

心房在整个心动周期发挥重要作用，因其较心室更易发生病理改变的组织结构特点，轻微的心房病变即发生房性心律失常。随着临床工作学者对心房颤动(Atrial fibrillation,AF)的研究深入，提出了心房心肌病(Atrial cardiomyopathy,ACM)的概念，并对其进行组织病理学分型。目前心房心肌病的病因尚不清楚，但近几年基因技术的突飞猛进，对该疾病有了更深刻的认识。心房心肌病患者发生猝死的风险明显增加，故该疾病对法医病理学也有重要的意义。本文就心房心肌病的概念、组织病理学分型、分子机制、临床表现及法医学意义予以综述，以期为法医病理工作者提供参考。

1 心房的组织结构特点

整个心动周期心房在调节心室充盈和心血管功能上发挥重要作用。在心室收缩期心房是静脉回流的容量存储器，早期心室舒张期是静脉回流的管道，而在晚期心室舒张期是增加心室充盈的增压泵。它还是心脏传导系统的重要组成部分(如窦房结、房室结)，同时可分泌促尿钠排泄肽等心房利钠肽和脑钠素等调节体液稳态。

相较于心室肌细胞，心房肌细胞较细短，且无分支。其与心室肌细胞的还有一个明显区别是：心房肌横小管少或无，这种结构使其具有较快的传导速率和较高的节律性，亦致心房冲动的非均匀各向传播。心房肌细胞在细胞骨架、收缩装置和细胞器等方面均具有自己的特征。心房间质由细胞和细胞外成分组成，细胞成分包括成纤维细胞、脂肪细胞、神经元、未分化的间充质细胞和个别炎性细胞，细胞外成分主要由胶原纤维组成。这些细胞对病理性刺激皆能迅速作出反应，因此心房较心室显得更为“脆弱”，一旦心房心肌发生病变，即可引起一系列的临床表现。

2 心房心肌病概念

心房颤动是临床上一种常见的心律失常，欧美各国整体评估的心房颤动患病率在1%～2%，且随着年龄的增长而上升，而在我国心房颤动的总体患病率为0.77%[1]。长期以来人们一直认为心房颤动代表一种纯粹的功能性疾病，没有任何明显的解剖特征和存在病理改变。然而临床中有些心房颤动的患者，由首次发生房颤转为持续性房颤进展迅速，或者发作即为持续性房颤，而有些房颤患者病程可持续数十年无进展，且这些患者接受治疗后的临床转归亦不尽相同。学者通过标测和成像技术发现主要参与房颤起始和复发的部位在肺静脉及其周围的左心房后壁。因此认识到了房颤并不是纯粹的功能性疾病，而是能够维持这种心律失常疾病的多种组织学改变的结果。随着对房性心律失常的诊疗技术不断提高，心房心肌病这个概念逐渐进入视野。早期“心房心肌病”是指影响心室的原发性心房收缩障碍，或心房参与的遗传性心肌病。2016年“心房心肌病”在具有里程碑意义的国际共识声明中被重新定义和扩展，由欧洲心律协会(EHRA)/美国心律学会(HRS)/亚太心律学会(APHRS)/拉丁美洲心律协会(SOLAECE)(EHRAS)联合提出并发表了心房心肌病专家共识，首次将心房心肌病定义为：影响心房结构、收缩功能或心房电基质特性且伴随相关临床症状的一类心房疾病。这一新定义原发性心房疾病占一部分，并为整合诱导二次心房改造的各种上游心脏疾病和全身疾病的影响提供了一个框架。

3 心房心肌病的组织病理学分类

目前心房心肌病的病因尚不清楚，导致心房重构、传导异常、收缩和舒张功能障碍，可能是原发性的疾病，也可以是多种疾病作用的结果。如房性快速性心律失常性心肌病、心房纤维化性心肌病、房性淀粉样变性心肌病及心衰、高血压、瓣膜病、心肌梗死等均可引起心房心肌的组织学和超微结构改变。研究发现以上病因所致的心房改变并不存在疾病特异性，因此，心房心肌病仅专注于心房心肌特性和功能损伤的下游变化，这些因素可引起心肌细胞的变性和凋亡，成纤维细胞增殖和分化、改变心肌细胞的胶原亚型的比例，诱导反应性纤维化，基质变性和非胶原沉积，从而导致明显的心房组织结构异常。因众多病因所致心房病理改变的相似性，EHRAS提出其组织病理学分类：(1)病理改变主要累及心肌细胞，病理性组织纤维化和间质改变不明显，心房心肌细胞最明显的改变是肌节从核周区开始逐渐丧失，并向肌浆延伸(即“肌细胞溶解”)，有时或空的核周区可充满丰富的糖原颗粒；(2)主要是纤维化改变为主，Ⅰ型胶原纤维占据心肌间质，特点是纤维化改变明显，心肌细胞形态正常；(3)心肌细胞病变及心房纤维化共存的混合型，胶原纤维围绕着单个或少量心肌细胞组织，从而产生了似蜘蛛网的网络，在外周冠状动脉分支中也可见到一定程度的血管周围纤维化；(4)主要指非胶原浸润为主，伴有或没有心肌变化，如淀粉样蛋白、脂质、炎症细胞或其他。

4 心房心肌病的分子机制

有越来越多的证据表明，一个人的基因构成是一系列心血管疾病及其他疾病易感性的重要决定因素。新的共识中指出，心房心肌病的心房电流和结构变化由内在的原发心房疾病或继发性心房改造的结果产生。学者认为遗传变异是导致原发心房心肌病的主要因素，同时遗传变异亦决定心脏疾病、全身性疾病及环境因素引起心房心肌病的易感性[2]。

原发心房心肌病主要源于在心房中功能活跃的，有助于心房发育和/或维持心房电、结构和代谢特性的基因变异。提出心房颤动可能是一种遗传性疾病，可以追溯到20世纪中叶，但直到最近十年才对其变异基因进行了广泛探索和描述。第一个被确定的致病突变基因是KCNQ1错位变异，这是2003年 Chen在一心房颤动家族中首次发现的。在这项发现之后，阐明相关遗传基因变异方面取得了实质性进展，在家族性和早期心房颤动病例中进行的候选基因测序研究，确定了心房其他离子通道成分的变异。其中包括钾通道突变：KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5和ABCC9,由于钾离子通道允许复极电流抵消心脏AP先前的去极化，因此钾离子通道的任何突变都可能引起房性心律失常[3]。还有钠通道突变：SCN5A、SCN1B和SCN2B，钠通道中的突变也可能通过影响复极化和不应度而参与房颤的发生。此外，一些非离子通道基因突变也与房颤有关，包括编码缝隙连接蛋白的GJA1、GJA5基因，编码核孔蛋白复合体的NUP155基因，编码心钠肽的NPPA基因，与心脏发育有关的GATA4、PITX2基因等[3]。但上述基因突变病例只占房颤患者的很小一部分。

常见的房颤通常继发于其他心血管疾病，例如高血压，瓣膜性心脏病和心力衰竭。但是，并非所有具有相同心脏病理学特征的人都患有房颤，这表明有一定遗传因素使某些人易患房颤。近几年，全基因组关联分析技术(Genome-wide association study，GWAS)快速发展,通过基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(Single nucleotide ploymorphism，SNP)的对照分析或相关性分析，学者们在非家族性房颤患者和普通人群中确定了许多与房颤风险增加的遗传变异，它们中的一些位于编码序列中、介导编码的蛋白质，一些在非编码区域中并影响相邻基因的表达。虽然单核苷酸多态性通常不足以引起心房颤动，但它可能单独或与其他SNP及病理条件(例如缺血和拉伸)联合作用，以增加对心房颤动的易感性，并最终导致心房颤动的发生。

5 心房心肌病的临床表现

房性心律失常是心房心肌病最为普遍的临床表现形式，而在房性心律失常中又以心房颤动为主，或出现不同程度的心悸、头晕、胸部不适等表现。心房颤动的电生理学特征是不同步心房细胞去极化速率高(400～600次/min)，导致心房收缩功能丧失。部分心房心肌病患者发病早期，即使没有心律失常出现，心房内就已经发生了基质改变及电重构，使房颤更易发生和维持，而随着病情加重，持续性房颤的病理学改变程度更严重[4]。

心房静止是心房心肌病中较为严重的临床表现。学者对3个家庭的8例心房扩张患者进行了8年的随访，观察到心房停滞的演变过程。研究发现，部分心房心肌病合并房颤的患者在接受心导管射频消融术治疗后，出现心动过缓，甚至部分患者出现心房静止。发生心房静止患者的其猝死风险明显增加[5]。

由于房性心律失常所致的血流动力异常，心房病理改变引起心内膜损伤，以及炎症因子导致的血液成分异常，这三方面共同介导心房血栓形成。血栓脱落后栓塞是其危害最大的并发症，是致死及致残的最主要原因之一。

6 心房心肌病的法医学意义

来自美国的大型队列研究显示，在中年和老年人的普通社区人群中，房颤患者发生心脏性猝死(Sudden cardiac death，SCD)的风险显著增加,是心脏性猝死的独立危险因素。但目前临床上通常认为房颤不会直接危及生命。植入式心律转复除颤器(Implantable cardioverter-defibrillator，ICD)是体内埋藏式自动除颤器，它的运用明显降低了心源性猝死的死亡率。ICD通过电流异常来感知心律失常，可记录患者发生室性心律失常的全过程，同时记录该事件之前的“上游心律”[6]。研究人员对植入ICD患者发生室速、室颤引发原因的调查结果证实，8.9%的室性心动过速或室颤发生前存在房颤或房性心动过速(房速)，20.3%的患者至少有1次室速或室颤发生前存在房颤或房速，因此提示房颤患者发生心脏性猝死可能的机制是：房颤诱发了恶性室性心律失常。

法医病理学实践中对存在明显的符合EHRAS组织学分类的心房病变，可诊断心房心肌病。但源于离子通道蛋白和其他基因突变的原发性心房心肌病，发生心源性猝死时可能没有显著心脏器质性病变，尸体解剖和组织形态学检验均无显著特征，往往难以作出明确诊断。这类案件通常是法医病理实践中的难点，揭示其分子病因和机制，解决这类死亡死因鉴定，需通过分子层面鉴定。但随着心房心肌病研究加深，可通过特染、免疫组化等组织病理学检查发现轻微的心房病变，对揭示这类疾病的死因起一定的指导意义。而继发性心房心肌病患者，其原发疾病如高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心衰等，本身即是心源性猝死的危险因素。但在法医病理实践中，常存在基础病变较轻、无法完全解释心源性猝死的情况。若在检验中针对性地进行心房检查，如发现存在心房心肌病病理改变，可为此类案件死因解释提供了新的理论依据。

心房心肌病发生死亡风险的最重要心外因素是动脉栓塞。栓子可以阻塞于脑内动脉、冠状动脉、肾脏血管及肠系膜上动脉等，其中脑卒中是最常见的栓塞部位。在尸检过程中，心房附壁血栓解剖中不难发现，但解剖中需解决栓塞位置的问题。特别是猝死的案例，因脏器未出现显著的缺血改变，更需要解剖过程中认真仔细，才能发现栓塞部位。

7 总结

目前，全世界有3千万～1亿的房颤患者，由于人口老龄化及房颤危险因素的增加，未来房颤患者会大幅增加。部分心房心肌病患者可能未出现明显临床症状，因此心房心肌病患者可能更多。国内外有关心房心肌病法医学鉴定的报道极少，尸体解剖也未普及于心房心肌病的法医学鉴定，目前尚无法医病理鉴定确切的诊断标准。对于心房病变显著的病例较好诊断，但对于病变轻微或有其他因素影响的案件，因无心房心肌病猝死病例心房病变统计研究而较难诊断。因此，可进一步对心房病变统计研究。此外，随着二代测序技术和各类测序产品的发展，基因检测变得越来越便捷，将来基因检测技术会成为法医尸检工作的重要手段，也为解决心房心肌病发生机制和法医学鉴定提供鉴定依据。