蔡雨春，马菁苑综述，姚 冬审校

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的气道慢性炎症性疾病，其特征是进行性加重的气流受限[1]。全球疾病负担研究估计，在2015年，全球有174 500成年人患有COPD[2]，估计有320万人死于COPD[3]。中国肺健康研究发现，目前中国20岁以上人群的COPD发病率为8.6%，40岁以上则达13.7%，60发以上人群COPD患病率超过27.0%，据此估算全国COPD总患病人数约1亿人，对社会经济造成严重负担[4]。COPD气道炎症所导致气道阻塞的可逆程度很低，而目前尚缺乏延缓或逆转疾病进程的有效治疗方法。在COPD的发生发展过程中，有多种炎症细胞和炎性介质参与，这些因子或介质可能成为COPD的治疗靶点，其中一个重要的介质是主调节细胞因子IL-1。

IL-1是参与炎症起始和持续的主要细胞因子之一。IL-1通过调节宿主防御、炎症和损伤在先天和适应性免疫中起关键作用。IL-1靶向疗法已成功用于治疗各种炎症性疾病，例如类风湿关节炎和痛风性关节炎。近年来研究发现IL-1在COPD发生发展过程中同样起重要作用。

1 IL-1细胞因子

IL-1是最早发现的细胞因子之一，它主要由单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及NK细胞产生[5]，此外几乎所有的有核细胞均可产生。IL-1家族共有11名成员，可分为抗炎细胞因子IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra), IL-37, IL-36Ra和IL-38和促炎细胞因子(IL-1α, IL-1β, IL-33, IL -18, IL-36α, β和γ)[6]。近年来，不断有研究发现IL-1家族促炎细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-18 及IL-33在COPD发病中起作用，IL-1家族其他成员是否发挥作用需要进一步的研究。

IL-1α和IL-1β是两个主要的激动因子，它们具有相同的受体IL-1R，包括IL-1R1和IL-1R辅助蛋白(IL-1R accessory protein, IL-1RAcP)(最新名为IL-1R3)。IL-1Ra是IL-1R1的竞争抑制剂，它能够结合IL-1α和IL-1β，具有IL-1R1相似的亲和力，但不能诱导IL-1RAcP产生共受体和信号转导所需的构象变化[7]。在细胞死亡时，IL-1α释放并充当“报警器”，然后以未加工的前体或加工的蛋白形式，与附近组织巨噬细胞和其他细胞上的IL-1R1结合，迅速驱使产生趋化因子和炎性细胞因子，驱动“无菌炎症”[8]。IL-1β是一种可诱导的高度炎性细胞因子，能通过IL-1R1激活一个复杂的信号级联反应，进而激活转录因子，最终产生核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)和炎性细胞因子[9]。IL-18介导免疫反应并激活NF-κB和激活蛋白-1(activates protein-1, AP-1)，诱导产生对免疫系统抵抗病原体入侵至关重要的细胞因子-γ干扰素(interferon-γ, IFN -γ)。此外，IL-18在某些变应性疾病中可作为辅助性T淋巴细胞2(helper T-lymphocytes 2, Th2)反应诱导剂诱导Th2型反应[10]。IL-33和IL-1α都是IL-1的报警因子。IL-33定位于细胞核内，发挥基因调控作用，在损伤、应激或细胞死亡后，IL-33从细胞核释放，通过结合致癌性抑制基因2(suppression of tumorigenicity 2, ST2)受体，发挥其促炎生物学作用[11]。

2 IL-1在COPD发病中的作用

2.1 IL-1在COPD中的表达多项临床研究结果表明，IL-1细胞因子在COPD患者痰液和支气管肺泡灌洗液中高表达表达增高，其表达随病情恶化会进一步升高[12]。一项肺基因表达研究显示，IL-1β基因在COPD小气道上皮细胞中表达较高；硅胶分析证实IL-1β与COPD生物标志物如基质金属蛋白质酶12(matrix metalloproteinase-12, MMP-12)、C-X-C型趋化因子配体2(c-x-c chemokine ligand 2, CXCL-2)和CXCL-14呈强共表达现象[13]。在另外一项研究中发现，与非COPD对照组相比，GOLD I/II期COPD患者体内采集的活检样本中IL-1α和IL-1β阳性数量增加；无论是否吸烟，COPD患者血清、肺活检、痰和肺泡灌洗液中IL-1α和IL-1β mRNA和蛋白水平均高于健康对照组[14]。另有临床研究发现，COPD组患者肺组织中IL-1β和IL-18含量显著增高，并且1s用力呼气容积/用力肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity, FEV1/FVC)与IL-1β、IL-18的表达呈负相关[10, 15]。此外，检测发现COPD患者血清中IL-33、ST2受体和IL-1RAcP表达增加，IL-33基因多态性(rs1891385)与肺功能受损(FEV1/FVC)和早发性COPD有关[16-17]。这些临床研究均发现IL-1在COPD中表达增高，并且与肺功能相关，提示其在COPD发病中的重要作用。

2.2IL-1参与COPD气道炎症、肺气肿及气道重塑研究发现在香烟暴露的动物模型中，IL-1α和IL-1β的释放增加，并在气道炎症的促进及持续中起作用。IL-1R1基因敲除和IL-1α/β抗体中和小鼠由于肺组织中炎性细胞因子的减少，从而使香烟烟雾诱导的肺部炎症减轻[18]。研究发现IL-1β在不同的COPD模型均存在分泌增加，并且对气道炎症和肺气肿有显著的促进作用[19]。香烟烟雾能够诱导和激活IL-18通路。研究发现在小鼠模型中，IL-18通路是产生COPD样炎症、纤维化和组织破坏的必要信号通路[20]。IL-33能够通过ST2/IL-1Racp通路和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-actived protein kinases, MAPKs)通路诱导和增强COPD患者支气管上皮细胞及外周血单核细胞中IL-6和IL-8的表达，从而促进COPD慢性气道炎症反应[21]。此外，IL-33还参与了COPD患者非特应性嗜酸性气道炎症的发生[22]。

IL-1还与病毒诱导的炎症相关，IL-1α/IL-1R1依赖的气道上皮活化会加重H1N1流感病毒感染的烟雾暴露小鼠炎症反应[23]。抑制IL-1后，炎症介质和黏蛋白5AC(mucin 5AC, MUC5AC)表达显着减少，中性粒细胞和巨噬细胞数量减少，炎症减轻[24]。研究发现鼻病毒能够通过诱导ST2/IL-33信号激活，引起肺组织CD11b+/CD11c+巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞浸润，导致COPD小鼠持续炎症，此外鼻病毒诱导产生的IFN-γ和CXCL-10可增强MMP-12的表达，从而导致肺气肿的发生[25]。

此外，研究发现IL-1β经气道传递能够引起实验性动物气道重塑，干扰IL-1信号通路可防止香烟烟雾诱导的实验性动物气道重塑[26]。与此相似的是，刘菁等[27]的研究发现IL-1Ra可以降低COPD大鼠模型肺组织和肺泡中高迁移率族蛋白B(high mobility group box 1, HMGB1)的表达，降低大鼠气道炎症，改善大鼠血气功能，减轻气道重塑。

由此可见，IL-1在气道炎症和气道重塑中起重要作用，IL-1抑制可减轻炎症并且抑制气道重塑。

2.3IL-1参与COPD上皮-成纤维细胞通讯肺成纤维细胞通过收缩、合成和重塑肉芽组织参与肺修复过程，IL-1在失调的上皮-成纤维细胞通讯中起关键作用，参与肺的异常修复过程。一项使用共培养细胞模型的研究发现，香烟烟雾暴露导致COPD气道上皮细胞IL-1α水平升高，并刺激肺成纤维细胞释放炎症介质，如IL-8/CXCL8和IL-1β，同时抑制α平滑肌肌动蛋白、转化生长因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)和细胞外基质蛋白的表达[28]。肺成纤维细胞是参与基质转换的主要细胞，细胞外基质合成抑制可导致肺组织破坏，形成COPD肺气肿改变[29]。Colarusso等[30]的数据表明IL-1α能够通过黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)/半胱天冬酶-1(caspase-1)/半胱天冬酶-4(caspase-4)途径诱导COPD患者外周血单核细胞中TGF-β的释放，从而促肺纤维化过程。以上研究证实IL-1α在上皮-成纤维细胞通讯中起着关键作用，但它能在多大程度上改变COPD肺气道的修复反应和基质沉积仍有待进一步研究。

2.4IL-1通路介质与COPD加重风险有研究发现，与稳定的COPD患者、健康吸烟者和非吸烟对照组相比，COPD急性加重期间(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者血清中IL-1β水平升高，其升高水平与吸烟状态(包年数)、血清中嗜中性粒细胞百分比和C反应蛋白水平呈正相关，而与FEV1呈负相关[19]。一项分析了94名受试者201个加重期的研究结果显示痰液中IL-1β基因表达增加与COPD频繁加重呈正相关[31]。另一项前瞻性队列研究证明，IL-1通路介质(包括信号分子IL-1受体相关激酶-2、IL-1受体相关激酶-3和E3泛素化连接酶蛋白PELI1和信号受体IL-1R1)的上调与COPD下一年以及前1年的频繁恶化有关，并能预测其发作风险[32]。

此外，最近的一项研究还表明，IL-33能够诱导小鼠和人类产生针对肺组织，特别是肺泡Ⅱ型上皮细胞的多种自身抗体，促进慢性阻塞性肺疾病/肺气肿慢性、进行性气道阻塞、炎症和肺泡结构破坏等表型出现[33]。虽然COPD不是典型的自身免疫性疾病，但这项研究表明IL-33可引起肺组织自身免疫反应。这些研究表明IL-1作为主调节剂，参与了COPD发病机制中多种介质失调的复杂的相互作用。

3 IL-1在COPD治疗中的研究

单克隆抗体(简称单抗)可特异性阻断炎症介质及其受体，目前正应用于多种慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化症、癌症、感染等。近10年，针对哮喘和COPD的特定细胞因子和或受体的生物制剂呈指数增长，包括IL-4、IL-5、IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素等，这些抗体被证实在哮喘控制中可以发挥临床效应，但是尚无任何单抗可在 COPD 中发挥显著临床效应。不过，IL-1单抗正用于COPD治疗的临床试验中。

Canakinumab是抗IL-1β单抗。在16名轻度哮喘患者中进行的一项随机双盲试验结果表明，Canakinumab可使晚期哮喘反应降低28%。此外，单次剂量的Canakinumab在测定时间内能够显着降低循环IL-1β水平。尽管有小型研究的局限性，但这项试验的结果是积极的。Canakinumab在COPD患者中也进行了评估，但一项未发表的为期45周(147名参与者)的I/II期临床研究表明，Canakinumab对稳定的COPD无效[34]。由于COPD患者的痰和肺中IL-1ɑ也升高，因此有人建议阻断其共同受体IL-1R1可能比特定的caspase-1抑制剂或IL-1β阻断剂更有效。MEDI8986为一种IL-1R1拮抗剂，已在中度至重度COPD患者中进行了评估。临床试验中MEDI8968组与安慰剂组相比，在急性加次数、肺功能及生活质量的改善等方面无统计学差异[35]。IL-1阻断剂如Rilonacept和IL-1R1拮抗剂Anakinra、Isunakinra(EBI-005)均尚未在COPD患者中进行试验。在一项以香烟烟雾暴露和H1N1感染诱导小鼠肺部炎症的研究中，靶向IL-1ɑ、IL-1β或IL-1R1进行个体或联合抗体治疗，研究结果表明，联合抑制IL-1ɑ/IL-1β可明显减少总细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，可能有助于减少CS/H1N1诱导的气道炎症[24]。以此可推测联合靶向IL-1ɑ/IL-1β可能比单独中和IL-1ɑ、IL-1β或抑制IL-1R1更有效。

此外，抗IL-33单抗也正在用于COPD治疗的临床试验中。AMG282为抑制 IL-33与ST2 结合的单抗，即将进入COPD II期临床试验。另一项评估抗IL-33单抗(SAR440340/REGN3500)在中重度COPD患者中的疗效、安全性和耐受性的概念证明研究正在进行中，尚未发布相关研究结果。目前尚无IL-18单抗相关研究。

4 结 语

COPD发病机制复杂，而目前尚缺乏能够阻止COPD进展及延缓肺功能下降的有效治疗方法。近年来单抗在多种慢性炎症性疾病应用和研究成为热点。IL-1作为炎症发展过程中重要的细胞因子，密切参与了慢性阻塞性肺疾病的发病过程。单抗的研发及应用对 COPD 临床治疗具有重要意义。虽然迄今为止，针对COPD的IL-1的单抗几乎没有治疗效果，但亦为COPD的治疗提供了新的思路及启发。或许研发联合抗体、尝试不同给药途径可达到不同效果。总之，在COPD的治疗中，抗炎性介质药物需要引起更多的关注和展开更深入的研究。