陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

RET是一种原癌基因(RET proto-oncogene)，位于10号染色体的长臂10q11.2，全长60 kb，含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因有4种突变型与人类多种癌症的发生密切相关：其一，甲状腺乳头状腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，存在RET基因与其他基因多种重排；其二，多发性内分泌腺瘤2A型(multiple endocrine adenoma type 2，MEN2A)与家族遗传甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)存在7个位点的点突变；其三，先天巨结肠疾病(congenital hirschsprung's disease，CHD)与RET基因缺失相关；其四，RET基因频繁重排和融合引起肿瘤的产生与发展密切相关的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后导致RET基因的激活，可在1%～2%腺癌患者中发生。但对于年轻且不吸烟的患者，概率可升高至7%～17%。此外，10%～20%的PTC和其他类型甲状腺癌以及其他癌症亚组，如结直肠癌的RET点突变存在于约60%的甲状腺髓样癌(papillary thyroid carcinoma，MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活，维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾性(carcinogenic gene addiction)”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制药高度敏感。RET基因突变对RET蛋白功能的影响成为多种肿瘤精准治疗的重要靶点。但在此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib，暂译名为赛哌替尼，亦译为塞普替尼、塞帕替尼、色普替尼、色普卡替尼等。代号LOXO-292及LY352772。英文化学名为6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4(6-(6-((6-methoxy-pyridin-3-yl)methyl)-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3yl)pyrazolo[1，5-a]pyridine-3-carbonitrile。中文化学名为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基-4(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3基)吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-甲腈。由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药公司的全资子公司Loxo 肿瘤学生物制药公司研发，是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药，用于治疗多种实体瘤，包括NSCLC和甲状腺癌。……