陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

RET是一种原癌基因(RET proto-oncogene)，位于10号染色体的长臂10q11.2，全长60 kb，含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因有4种突变型与人类多种癌症的发生密切相关：其一，甲状腺乳头状腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，存在RET基因与其他基因多种重排；其二，多发性内分泌腺瘤2A型(multiple endocrine adenoma type 2，MEN2A)与家族遗传甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid carcinoma，FMTC)存在7个位点的点突变；其三，先天巨结肠疾病(congenital hirschsprung's disease，CHD)与RET基因缺失相关；其四，RET基因频繁重排和融合引起肿瘤的产生与发展密切相关的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)。RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4，融合后导致RET基因的激活，可在1%～2%腺癌患者中发生。但对于年轻且不吸烟的患者，概率可升高至7%～17%。此外，10%～20%的PTC和其他类型甲状腺癌以及其他癌症亚组，如结直肠癌的RET点突变存在于约60%的甲状腺髓样癌(papillary thyroid carcinoma，MTC)中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活，维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾性(carcinogenic gene addiction)”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制药高度敏感。RET基因突变对RET蛋白功能的影响成为多种肿瘤精准治疗的重要靶点。但在此前并没有专门针对RET基因异常的靶向药物。首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药selpercatinib，暂译名为赛哌替尼，亦译为塞普替尼、塞帕替尼、色普替尼、色普卡替尼等。代号LOXO-292及LY352772。英文化学名为6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4(6-(6-((6-methoxy-pyridin-3-yl)methyl)-3，6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3yl)pyrazolo[1，5-a]pyridine-3-carbonitrile。中文化学名为6-(2-羟基-2-甲基丙氧基-4(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡啶-3基)吡唑啉[1，5-a]吡啶-3-甲腈。由美国礼来(Eli Lilly and Company)制药公司的全资子公司Loxo 肿瘤学生物制药公司研发，是高选择性受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合的抑制药，用于治疗多种实体瘤，包括NSCLC和甲状腺癌。异常激活的RET可在多种癌症中充当致癌基因。保留激酶结构域的RET融合蛋白是NSCLC和MTC的驱动因子，RET突变与多发性内分泌肿瘤2型和散发性甲状腺髓样癌的不同表型相关。2013年7月，Loxo制药公司与被美国辉瑞制药公司收购的美国Array生物制药公司签订多项许可和合作协议。该协议涉及赛哌替尼有关的知识产权，开发用于共同商定的肿瘤学标靶的小分子药物。Loxo公司将资助Array公司进行临床前研究，负责靶标的选择和临床试验。Array将获得里程碑付款、特许权使用费和Loxo公司的股份，并将赛哌替尼开发为被批准用于治疗具有RET基因突变或融合的NSCLC、甲状腺癌和中枢神经系统(CNS)RET MTC。礼来公司于2019年9月10日，在西班牙巴塞罗那召开国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)主办的第20届世界肺癌大会(World Congress on Lung Cancer，WCLC)以及2019年10月2日在2019年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)年会上，公布赛哌替尼胶囊I/II期临床研究结果，治疗RET融合阳性NSCLC。未经化疗及未经治疗的RET融合阳性NSCLC患者，客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为68%和85%。CNS RET MTC的ORR达91%。缓解率具有持久性，安全性良好，治疗相关不良事件的停药率为1.7%。对首批55例入组RET突变MTC和RET融合阳性甲状腺癌患者，曾接受过卡博替尼(cabozantinib)和(或)凡德他尼(vandetanib)治疗后复发的患者，再接受赛哌替尼胶囊治疗，ORR为56%，95%CI=(42，70)%。无论患者先前是否接受多激酶抑制药，ORR都有相似性。中位缓解持续时间(DOR)未评估(not evaluated，NE：)，95%CI=(11.1，NE)%，中位无进展生存期(progression free survival，PFS)尚没有达到，95%CI=(11.3，NE)%。赛哌替尼胶囊治疗的血清肿瘤学标志物降钙素生化应答率(biochemical response rate，BRR)为91%，癌胚抗原的BRR为64%。2019年10月30日美国食品药品管理局(FDA)批准赛哌替尼胶囊治疗成人转移性RET融合阳性NSCLC患者为罕用药地位。2020年1月29日，美国Loxo生物制药公司根据代号为LIBRETTO-001的SelpercatinibⅠ/Ⅱ期试验数据，对RET基因变异的NSCLC和甲状腺癌所产生的有效性和安全性，向美国FDA提出新药上市申请(new drug application，NDA)，FDA已接受赛哌替尼胶囊用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌的NDA，并授予突破性治疗药物的称号及给予优先审评的待遇，FDA还计划在2020年第三季度确定《处方药使用者费用法案》(prescription drug user fee act，PDUFA)实施的日期。2020年5月8日FDA正式批准赛哌替尼胶囊上市，商品名Retevmo®，用于治疗3种肿瘤：①RET驱动的转移性NSCLC成年患者；②成人和年龄≥12岁儿童患有需要系统治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者；③年龄≥12岁对放射性碘耐药的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者，其肿瘤受体酪氨酸激酶RET基因在转染过程中发生重排或融合所激发的驱动致癌因子引起恶性肿瘤。赛哌替尼是美国FDA第一次批准全球首个靶向RET原癌基因的广谱抗癌新药[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变尚未对赛哌替尼进行致癌性研究。赛哌替尼体外细菌回复Ames试验呈阴性。在人外周血淋巴细胞的体外微核试验，无论代谢物是否活化，赛哌替尼均有致死性。体内大鼠微核实验，喂饲赛哌替尼的剂量为人用口服160 mg，每天2次，血浆药物峰浓度值(Cmax)>7倍时，实验结果为阳性[1，4]。

1.2对生殖能力的影响一般毒理学研究，以血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，雄大鼠和雄小型猪接触赛哌替尼的剂量，分别约为人用临床推荐剂量的2/5和1/10，出现睾丸退化，这与赛哌替尼接触后，附睾管腔细胞碎片和(或)附睾精子减少有关。一项专门针对雄大鼠生育能力的研究，与未经服药的雌大鼠同笼饲养前28 d，喂饲赛哌替尼的剂量高达30 mg·kg-1·d-1，其接触量相当于人用剂量(160 mg、bid)的2倍，不影响交配或对生殖能力无明显影响。但对雄鼠生殖功能的影响呈剂量相关性；剂量≥3 mg·kg-1(约为人用推荐剂量的20%)出现睾丸生殖细胞耗竭和精子滞留数增加；剂量为30 mg·kg-1时，精子形态发生改变。一项专门对雌大鼠的生育研究，在交配前15 d至妊娠第7天，喂饲赛哌替尼75 mg·kg-1，与人用临床推荐剂量相当，雌大鼠发情周期的次数减少。不论喂饲赛哌替尼任何剂量，对雌大鼠的交配性能或妊娠能力无明显影响。但喂饲雌大鼠赛哌替尼75 mg·kg-1，有半数雌性小鼠胚胎完全不能存活；另一些存活雌性小鼠胚胎，植入后的损失增加。一项雌性小型猪的一般毒理学研究，喂饲赛哌替尼的剂量为15 mg·kg-1，约为人用临床推荐剂量的30%，出现黄体减少或缺失，卵泡数量和大小降低，基质增生减少。当喂饲赛哌替尼≥2 mg·kg-1，约为人用临床推荐剂量的7%，雌性小型猪出现黄体囊肿。在大鼠器官形成期，喂饲赛哌替尼的剂量≥100 mg·kg-1，按AUC估算，约为临床推荐剂量的人体接触量3.6倍。致使植入后损失达100%。剂量为50 mg·kg-1，相当于人体临床推荐剂量的接触量，8只孕大鼠中有6只早期吸收率为100%；其余2只孕大鼠早期吸收率较高，2窝中只有3只活胎。所有存活的胎鼠都有体质量下降和畸形，2例尾巴短，1例口鼻小，颈部和胸部局部水肿[1，4]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制赛哌替尼是一种直接针对RET激酶的抑制药。转染期间重排RET致癌基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶，包含细胞外、跨膜和细胞内结构域，其活性是肾脏和神经系统正常发育所必需的。结构性RET激活主要通过染色体重排实现的，产生5'-二聚体融合3'-RET酪氨酸激酶结构，如KIF5B-RET和CCDC6-RET，导致实现二聚化和随后的自磷酸化。结构性激活使下游信号增加，与肿瘤的侵袭、迁移和增殖有关联。赛哌替尼可抑制野生型RET和多重突变RET亚型及VEGFR1和VEGFR3等激酶，抑制RET激酶的50%浓度(IC50)为0.92～67.8 nmol·L-1。在其他酶活性的测定，赛哌替尼在较高浓度也能抑制FGFR 1，2和3激酶的活性，其抑制浓度仍然是临床可达到的浓度。在细胞检测试验，赛哌替尼抑制RET浓度分别为抑制FGFR1和FGFR2浓度的1.67%，抑制FGFR3的浓度为抑制RET浓度的12.5%，RET中的某些点突变或染色体重排，涉及染色体的框架融合。在体外，RET与不同成员产生结构性激活的嵌合RET融合蛋白，通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而起致癌驱动作用。在体内肿瘤模型中，赛哌替尼显示出抗肿瘤活性。由基因融合和突变引起的RET蛋白的结构性激活，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M、RET M918T。此外，赛哌替尼对植入患者RET的小鼠颅内活动性融合肿瘤有抗肿瘤活性[1，4]。

2.2药效学

2.2.1接触与应答的关系赛哌替尼的接触与应答的关系和药效应答的时间过程尚未完全确定[1，4]。

2.2.2毒理病理学赛哌替尼通过抑制RET酪氨酸激酶的突变形态在特定癌症中发挥抗肿瘤活性。因而比其他酪氨酸激酶抑制药对RET的特异性更高，也比其他多药治疗有更高的安全性。然而，经赛哌替尼治疗的患者仍有肝毒性、高血压、QT间期延长、出血事件、伤口愈合受损的风险和胚胎-胎儿毒性。某些患者还可能对赛哌替尼产生变态反应[1，4]。

2.2.3心脏电生理学一项健康受试者接受口服赛哌替尼胶囊评估对QT间期的影响。受试者口服赛哌替尼胶囊160 mg，每天2次，稳态时达到Cmax，QTc均值预计最高延长10.6 ms，90%置信区间上限CI=12.1 ms。QTc升高与血浆药物浓度呈正相关[1，4]。

2.3药动学赛哌替尼的药动学在局部晚期或转移性实体肿瘤患者中进行评估，口服胶囊160 mg，每天2次，除非另有规定，在20～240 mg·d-1、bid的剂量范围内，稳态时赛哌替尼的AUC和Cmax增长与剂量略呈正相关，即最大日推荐为总剂量的0.06～1.5倍。服药后约7 d达到稳态，服药赛哌替尼胶囊160 mg，bid，中位蓄积率为3.4倍。稳态时，赛哌替尼均值与变异系数(coefficient of variation，CV%)，Cmax为2 980(53%)ng·mL-1，AUC0-24 h为51 600(58%)ng·h-1·mL-1[1，4]。

2.3.1吸收健康受试者服赛哌替尼胶囊后，达到Cmax的时间(tmax)均值为2 h，绝对生物利用度中位数为73%，范围60%～82%。进食高脂餐约3762 J(1.0 J=0.24 cal)时服药，AUC或Cmax无明显临床意义的影响[1，4]。

2.3.2分布赛哌替尼的表观分布容积(Vss/F)为191 L，体外蛋白结合率为97%，与浓度无关。血与血浆浓度比为0.7[1，4]。

2.3.3消除患者对赛哌替尼的表观清消除率(CL/F)为6 L·h-1，健康受试者口服赛哌替尼胶囊的半衰期(t1/2)为32 h[1，4]。

2.3.4代谢赛哌替尼主要由CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服带放射性标记的赛哌替尼胶囊160 ng，血浆中放射性原形药占86%[1，4]。

2.3.5排泄健康受试者口服放射标记的赛哌替尼胶囊160 mg，69%的放射性剂量从粪便回收，其中，14%为原形药，24%在尿液回收，原形药为12%[1，4]。

2.3.6特殊人群的药动学体质量在27～177 kg范围内，赛哌替尼的表观分布容积和清除率的增加与体质量呈正相关。年龄15～90岁、性别、轻度或中度肾功能损伤，肌酐清除率Cockcroft-Gault估计值(CLcr>30 mL·min-1)，未观察到对赛哌替尼药动学有临床意义的显著差异。严重肾损伤(CLcr<30 mL·min-1)尚未对赛哌替尼药动学的影响进行充分研究。轻度肝损伤患者，总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或者总胆红素>1.0～1.5倍ULN，AST为任意值；中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3.0倍ULN和AST为任何值；重度肝损伤患者，总胆红素>3.0～10倍ULN和AST为任何值，与肝功能正常的受试者比较，赛哌替尼的AUC0-INF分别增加7%，32%和77%[1，4]。

3 临床试验

3.1临床试验概况研发单位计划开展10批次临床试验研究，用于验证赛哌替尼治疗RET驱动转移性NSCLC成年患者及成人和≥12岁儿童患有需要系统治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者的疗效。有一批扩大临床试验缺乏详细数据，其余9批共纳入3650例受试者，其中，Ⅰ/Ⅱ期临床2批，1070例，Ⅱ期临床5批，1930例；Ⅲ期临床2批，650例。在FDA加速批准上市之际，只有2批Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成，其余7批试验正在进行中，预计2020年12月底可全部完成所有临床试验，在笔者撰稿之际，研发公司已公开发表临床编号NCT03157128的3份详细的临床研究数据，包括治疗3种适应证的临床试验结果[1-7]。

3.1.1临床试验入选标准 Ⅰ期临床试验：①患有局部晚期或转移性实体肿瘤的患者：对标准治疗有进展或不耐受；或者研究者认为标准疗法不适合或不太可能耐受标准疗法中或获得重大的临床收益，或者患者拒绝接受标准疗法。②允许先前使用具有抗RET活性的多靶点激酶抑制药(multi-target kinase inhibitors，MKIs)。③最初不需要RET基因改变。一旦达到足够的药动学接触量，作为临床评估，就需要通过分子试验鉴定，对肿瘤和(或)血液中RET基因改变的证据。④由实体瘤疗效评价标准(RECIST)v.1.1版或神经肿瘤学应答评估(response assessment in neuro-oncology，RANO)量表确定适合于肿瘤类型的可测量或不可测量的疾病。⑤在接受第一剂研究治疗药2周前无突然恶化，东部合作肿瘤小组(ECOG)评分为0，1或2或Lansky绩效状况量表(LPS)得分≥40%。⑥有足够的血液，肝和肾功能。⑦预期寿命至少3个月[1，4-7]。

Ⅱ期临床试验：按Ⅰ期临床入选标准进行如下修改：① 队列1至少250例患者必须事先接受适合于其肿瘤类型和疾病阶段的标准治疗，或研究者认为，不太可能耐受或从适当护理标准获得临床收益治疗。②队列1和2：仅限于肿瘤存在RET基因改变迹象的患者。③队列1和2：至少有一处经RECIST v 1.1版或RANO定义为可测量的病灶，适合肿瘤类型且先前未接受过辐射治疗。④若队列1和2无可测量病灶，经主办者事先批准，允许MTC综合征频谱癌症，如MTC、嗜铬细胞瘤、有神经内分泌特征或分化癌症或分化差的甲状腺癌及其他RET改变或激活的癌症，及未知样品中存在RET基因改变的DNA阳性参与试验。⑤因不耐受而停用另一种RET抑制药的原本有资格参加队列1，2或5的患者，获得申办者事先批准，可入选[1，4-7]。

3.1.2临床试验排除标准 Ⅰ或Ⅱ期临床试验：①患者有其他已知的致癌驱动因素；②先前曾使用选择性RET抑制药治疗；③有间质性肺病或间质性肺炎病史；④患有活动性自身免疫疾病或经治疗过任何可能损伤免疫系统的疾病[1，4-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 Ⅰ期临床试验：①最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)，时限为治疗开始第1疗程的最初28 d，限制毒性的发生率和剂量类别。②为Ⅱ期临床建议用药剂量，时限为第1疗程的最初28d，及每个疗程的28d，持续约12个月，若患者终止试验，时间可提前。

Ⅱ期临床试验：ORR，对无疾病进展患者，时限为第1年约每8周评估1次，其后，每12周评估1次，最长2年，末次服药7 d后，根据肿瘤类型，由独立评审委员会(IRC)按照RECIST v.1.1或RANO量表进行评估。

3.1.4临床疗效次要观察指标Ⅰ期临床试验：①出现不良事件和严重不良事件的频率、严重性和相关性、血液学和血液化学值的变化、体格检查评估、生命体征和心电图(ECGs)。时限为从签署知情同意书之日起，约24个月(若患者停止试验，可提前)，并通过随访至末次剂量后28 d。②赛哌替尼的血浆浓度和药动学参数，包括但不限于从0到24 h的AUC0-24、Cmax及达到Cmax的时间(tmax)和蓄积度，时限为第1疗程的第8天和患者体内剂量递增后的第8天。

Ⅱ期临床试验：①由研究人员判断ORR。时限为评估无进展患者，约每8周1次，持续1年，其后，每12周1次，最长2年，末次在给药后7 d。②从基线开始最佳的肿瘤大小变化率。无疾病进展患者，由独立评审委员会和研究人员进行评估，时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。③应答持续时间(duration of response，DOR)。无疾病进展患者，由IRC评估，时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。④中枢神经系统客观缓解率(CNS ORR)。无疾病进展患者，由IRC评估。时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。⑤最佳应答的任何时间。由IRC和研究人员对尚未进展患者评估，时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。⑥临床受益应答率(clinical benefit rate，CBR)。由IRC和研究人员评估，时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。⑦无疾病生存期PFS。由IRC和研究人员评估，时限为第1年，约每8周1次，其后，每12周1次，最多2年，末次在给药后7 d。⑧总生存期(overall survival，OS)。时限为从基线至任何原因死亡日期(估计最多48个月)。⑨不良事件和严重不良事件的频率、严重性和相关性，血液学和血液化学值的变化，体格检查评估，生命体征和ECG。时限为从签订知情同意书起，持续约24个月，若患者中止研究，则可缩短，末次给药后28 d随访。⑩赛哌替尼药动学参数的血浆浓度，包括但不限于AUC0-24、Cmax和tmax。时限为第1疗程的第8天和患者体内剂量递增后的第8天。

3.2临床试验1 代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的第1部分，是1项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评价赛哌替尼胶囊对晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者与未经全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者在当地实验室经下1代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)测试，前瞻性地确认RET基因改变的患者疗效。纳入成人患者144例，分为A组(n=105)为先前经铂制剂治疗过的患者，B组(n=39)为未经治疗的患者，2组均接受口服赛哌替尼胶囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病进展。受试者的基线特征及临床疗效分别由分别由独立评审委员会及研究人员单独进行评价[1，4-5]。

3.2.1患者人口学及疾病基线特征可评价的病例数：A组(n=105)，B组(n=39)依次顺序列举如下：年龄中位数均为61岁，范围23～81岁和23～86岁；性别：女性为62例(59.0%)和22例(56.4%)；男性为43例(41.0%)和17例(43.6%)。吸烟情况：从未吸烟为75例(71.4%)和29例(74.4%)；此前吸烟29例(27.6%)和9例(23.1%)；目前吸烟1例(1.0%)和1例(2.6%)。ECOG体能状态评分：为0分，31例(29.5%)和18例(46.2%)；1分，72例(68.6%)和21例(53.8%)；2分，2例(1.9%)和0%。NSCLC组织学亚型：腺癌为90例(85.7%)和34例(87.2%)；大细胞神经内分泌癌为2例(1.9%)和0%；鳞状细胞癌为1例(1.0%)和0%；NSCLC分型不明确(NSCLC-NOS)为12例(11.4%)和5例(12.8%)。先前全身治疗方案中位数为3组，范围(1～15)组和0组。先前的治疗方案：以铂类化合物为基础的化疗药为105例(100.0%)和不适用(not applicable，NA)；抗程序性细胞死亡蛋白-1(anti-programmed cell death protein 1，anti-PD-1)或抗程序性细胞死亡配体1(anti-programmed cell death ligand 1，anti-PD-L1)为58例(55.2%)和NA；多靶点激酶抑制药为50例(47.6%)和NA；1种，为37/50例(74.0%)和NA；≥2种，为13/50例(26.0%)和NA。脑转移瘤为38例(36.2%)和7例(17.9%)。RET融合亚型：KIF5B-RET为59例(56.2%)和26例(66.7%)；CCDC6-RET为24例(22.9%)和8例(20.5%)；NCOA4-RET 为2例(1.9%)和0%；RELCH-RET为2例(1.9%)和0%；其他为6例(5.7%)和1例(2.6%)；未测定为12例(11.4%)和4例(10.3%)[1，4-5]。

3.2.2临床疗效评价的主要观察指标对先前接受铂类化疗和未经治疗的转移性RET融合阳性NSCLC患者的疗效结果，可评价的病例数：A组(n=105)，B组(n=39)。客观缓解率(ORR)，A组IRC评价为64%，95%CI=(54%，73%)；研究人员评价为70%，95%CI=(60%，78%)。B组IRC评价为85%，95%CI=(70%，94%)；研究人员评价为90%，95%CI=(76%，97%)。最佳应答率：完全应答(CR)，A组为2例(1.9%)和2例(1.9%)；B组为0%和1例(2.6%)；部分应答(PR)，A组为65例(61.9%)和71例(67.6%)；B组为33例(84.6%)和34例(87.2%)。病情稳定(SD)，A组为30例(28.6%)和25例(23.8%)；B组为4例(10.3%)和2例(5.1%)。病情进展(PD)，A组为4例(3.8%)和2例(1.9%)；B组为1例(2.6%)和1例(2.6%)；无法评价，A组为4例(3.8%)和5(4.8%)；B组为1例(2.6%)和1例(2.6%)[1，4-5]。

3.2.3临床疗效评价的次要与其他观察指标先前接受铂类化疗和未经治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者的疗效结果，可评价的病例数：A组(n=105)，B组(n=39)。应答持续时间(DOR)：应答的病例数，A组为67例(63.8%)和73(69.5%)；B组为33例(84.6%)和33例(84.6%)。经审查的病例数，A组为44/67例(65.7%)和45/73例(61.6%)；B组为26/33例(78.8%)和26/33例(78.8%)。持续应答中位时间，A组为17.5个月，95%CI=(12.0，NE)个月和20.3个月，95%CI=(15.6，24.0)个 月；B组为NE月，95%CI=(12.0，NE)个月和NE个月，95%CI=(12.0，NE)个 月。随访中位时间，A组为12.1个月和14.8个月；B组为7.4个月和7.4个月。无疾病进展存活期：1年无进展生存期，A组为66%，95%CI=(55%，74%)和68%，95%CI=(58%，76%)；B组为75%，95%CI=(56%，87%)和75%，95%CI=(55%，87%)[1，4-5]。

3.3临床试验二代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的第二部分，是一项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评价赛哌替尼胶囊对甲状腺髓样癌的临床疗效。纳入成人及≥12岁儿科患者143例。分为A组(n=55)为先前接受过卡博替尼(cabozantinib)或凡德他尼(vandetanib)或两种都治疗的晚期RET突变甲状腺髓样癌患者；B组(n=88)为未经卡博替尼或凡德他尼治疗RET突变甲状腺髓样癌患者；所有患者在当地实验室用化学发光免疫分析(chemiluminescence analysis，CLIA)法诊断为晚期癌症或转移性甲状腺髓样癌。各组均接受口服赛哌替尼胶囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病进展。受试者的基线特征及临床疗效分别由独立评审委员会及研究人员单独进行评价[1，4，6]。

3.3.1患者人口学及疾病基线特征可评价的病例数：A组(n=55)，B组(n=88)，依次顺序列举如下：中位年龄及范围：分别为57岁(17～84岁)、58岁(15～82岁)；性别：男性为36例(65.5%)和58例(65.9%)，女性19例(34.5%)和30例(34.1%)。ECOG体能状态评分：0分为11例(20.0%)和43例(48.9%)；1分为41例(74.5%)和42例(47.7%)；2分为3例(5.5%)和3例(3.4%)。甲状腺癌的组织学类型：髓质型为55例(100.0%)和88例(100.0%)。先前全身治疗方案中位数及范围：2组范围(1～8)组和0组范围(0～2)组。先前治疗方案：卡博替尼、凡德他尼或两者都用为55例(100%)和0%；只用凡德他尼为18例(32.7%)和0%；只用卡博替尼为13例(23.6%)和0%；卡博替尼与凡德他尼联用为24例(43.6%)和0%。多靶点激酶抑制药治疗为55例(100%)和7例(8.0%)；1种为26例(47.3%)和6例(6.8%)；≥2种29例(52.7%)和1例(1.1%)；多靶点激酶抑制药以外的治疗为17例(30.9%)和9例(10.2%)。脑转移瘤为4例(7.3%)和2例(2.3%)。RET突变：RET M918T突变为33例(60.0%)和49例(55.7%)；RETV804 M/L突变为5例(9.1%)和6例(6.8%)；RET细胞外半胱氨酸突变为7例(12.7%)和20例(22.7%)；其他突变为10例(18.2%)和13例(14.8%)[1，4-5]。

3.3.2临床疗效评价的主要观察指标对先前接受治疗的RET突变MTC和未经治疗的MTC的疗效结果，可评价的病例数：A组(n=55)，B组(n=88)。客观应答率与95%置信限分别为69%，95%CI=(55%，81%)、62%，95%CI=(48%，75%)和73%，95%CI=(62%，82%)、71%，95%CI=(60%，80%)。最佳应答率：完全应答率(CR)A组为5例(9.1%)和3例(5.5%)；B组为10例(11.4%)和3例(3.4%)；部分应答率(PR)A组为33例(60.0%)和31例(56.4%)；B组为54例(61.4)和59例(67.0%)；病情稳定(SD)A组为14例(25.5%)和16例(29.1%)；B组为20例(22.7%)和24例(27.3%)；病情进展(PD)A组为1例(1.8%)和3例(5.5%)；B组为3例(3.4%)和2例(2.3%)；无法评估A组为2例(3.6%)和2例(3.6%)；B组为2例(2.3%)和2例(2.3%)[1，4-5]。

3.3.3临床疗效评价的次要与其他观察指标对先前接受治疗的RET突变MTC和未经治疗的MTC的疗效结果，可评价的病例数：A组(n=55)，B组(n=88)。应答持续时间(DOR)：客观应答的病例数，A组为38例(69.1%)和34例(61.8%)；B组为64例(72.7%)和59例(67.0%)。经审查的病例数，A组为32例(84.2%)和25例(73.5%)；B组为60例(93.8%)和56例(94.9%)；持续应答中位时间(单位：个月)，A组为不能估计(not be estimated，NE)，95%CI=(19.1，NE)个月和NE，95%CI=(18.4，NE)个月；B组为22.0个月，95%CI=(NE，NE)和22.0个月，95%CI=(NE，NE)；中位随访时间：A组为14.1个月和14.8个月；B组为7.8个月和8.0个月。无疾病进展生存期：经审查的数据，A组为42例(76.4%)和33例(60.0%)；B组为80例(90.9%)和82例(93.2%)；中位无疾病进展生存期及95%CI，A组为NE，95%CI=(24.4，NE)个月和27.4个月，95%CI=(13.7，NE)个月；B组为23.6个月，95%CI=(NE，NE)和23.6个月，95%CI=(23.6，NE)个月；中位随访时间：A组为16.7个月和16.7个月，B组为11.1个月和11.1个月；1年患病率及95%置信限A组为：82%，95%CI=(69，90)%和68%，95%CI=(54，79)%；B组为92%，95%CI=(82，97)%和 95%，95%CI=(86，98)%[1，4-5]。

3.4临床试验三代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的第三部分，是一项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评价赛哌替尼胶囊对甲状腺实体癌的临床疗效。纳入27例成人及≥12岁儿科患者。分为A组(n=19)为先前接受过索拉非尼(sorafenib)或伦伐替尼(lenvatinib)或两种皆用，且对放射性碘为难治性的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者；B组(n=8)为未经索拉非尼或伦伐替尼治疗，且对放射性碘难治性的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者；所有患者在当地实验室用化学发光免疫分析(CLIA)法诊断为晚期癌症或转移性甲状腺癌。各组均接受口服赛哌替尼胶囊160 mg，1天2次，直至不可接受的毒性或疾病进展。受试者的基线特征及临床疗效分别由分别由IRC及研究人员单独进行评价[1，4，6-7]。

3.4.1患者人口学及疾病基线特征可评价的总病例数(n=27)，其中，A组(n=19)，B组(n=8)。中位年龄为54岁(18～88)岁和58岁(15～82)岁；男性14例(73.7%)和5例(62.5%)；ECOG体能状态评分：0分为5例(26.3%)和2例(25.0%)；1分为12例(63.2%)和5例(62.5%)；2分为2例(10.5%)和1例(12.5%)。甲状腺癌组织分型：乳头状型为13例(68.4%)和5例(62.5%)；低分化型为3例(15.8%)和1例(12.5%)；Hurthle细胞型1例(5.3%)和0%；间变性型为2例(10.5%)和2例(25.0%)。先前全身治疗方案中位数及范围：4组(1～7)组和1组(1～1)组。先前治疗方案：碘放射性照射为16例(84.2%)和6例(75.0%)。索拉非尼或伦伐替尼或伦伐替尼或两种皆用，且对放射性碘(RAI)为难治性为13例(68.4%)和未经索拉非尼或伦伐替尼治疗，且对放射性碘(RAI)难治性的6例(75.0%)。多靶点激酶抑制药治疗为15例(78.9%)和0%；1组为7例(36.8%)和0%；2组为8例(42.1%)和0%。非多靶点激酶抑制药治疗为14例(73.7%)和3例(37.5%)：脑转移瘤为6例(31.6%)和3例(37.5%)：CCDC6-RET融合瘤为9例(47.4%)和3例(37.5%)NCOA4-RET融合瘤为6例(31.6%)和0；Other RET融合瘤为4例(21.1%)和0%。

3.4.2临床疗效评价的主要观察指标对先前接受治疗的RET融合阳性甲状腺癌和未经治疗的RET融合阳性甲状腺癌疗效结果，可评价的病例数：A组(n=19)，分别由IRC及研究人员单独进行评价；B组(n=8)由IRC评价。A组ORR为15例(78.9%)，95%CI=(54，94)%、11例(57.9%)，95%CI=(34，80)%和B组为8例(100.0%)，95%CI=(100.0%)。最佳应答率：完全应答(CR)，A组为1例(5.3%)和0%；B组为1例(12.5%)。部分应答率(PR)，A组14例(73.7%)和11例(57.9%)；B组为7例(87.5%)。病情稳定(SD)，A组为4例(21.1%)和 7例(36.8%)；B组为0%。无法评估，A组为0%和1例(5.3%)；B组为0%[1，4，6-7]。

3.4.3临床疗效评价的次要与其他观察指标对先前接受治疗的RET融合阳性甲状腺癌和未经治疗的RET融合阳性甲状腺癌的疗效结果，可评价的病例数：A组(n=19)，分别由IRC及研究人员单独进行评价；B组(n=8)由IRC评价。应答持续时间：客观应答病例数，A组分别为15例和11例；B组为8例；经审查的数据，A组为9例(60.0%)例和8例(72.7%)；B组为8例(100%)；中位应答持续时间：A组为18.4个月，95%CI=(7.6，NE)个月；B组为NE，95%CI=(NE，NE)个月。中位随访时间，A组为13.7个月和19.3个月；B组为NE。1年患病率：A组为64%，95%CI=(37，82)% 和61%，95%CI=(33，81)%；B组为75%[1，4，6-7]。

4 不良反应概况

开发公司只公开发表一份代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的一项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，包括试验赛哌替尼治疗晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者、晚期RET突变MTC患者和放射性碘(RAI)难治性的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者 试验结果，因患者疾病基线和病情发展有很大差异，治疗过程发生不良事件各不相同，只能按不同级别单独论述[1，4-7]。

4.1临床试验一代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的第一部分。评价赛哌替尼胶囊对晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者与未经全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者。共纳入成人患者144例，合并发生与治疗有关不良事件，由研究人员单独进行评价；依次顺序列举3级、4级和任何级别不良事件如下：任何不良事件为69例(47.9%)、14例(9.7%)和144例(100%)及39例(27.1%)、2例(1.4%)和131例(91.0%)；腹泻为5例(3.5%)、0%和69例(47.9%)和2例(1.4%)、0%和36例(25.0%)；口干为0%、0%和59例(41.0%)和0%、0%和52例(36.1%)；高血压为20例(13.9)%、0%和45例(31.2%)及13例(9.0%)、0%和25例(17.4%)；天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高为11例(7.6%)、2例(1.4%)和43(29.9%)及7例(4.9%)、1例(0.7%)和32例(22.2%)；疲乏为0%、0%和42例(29.2%)及0%、0%和19例(13.2%)；丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高15例(10.4%)、3例(2.1%)和38例(26.4%)及11例(7.6%)、2例(1.4%)和29例(20.1%)；便秘为2例(1.4%%)、0%和38例(26.4%)及1例(0.7%)、0%和16例(11.1%)；恶心为1例(0.7%)、0%和38例(26.4%)及0%、0%和14例(9.7%)；外周水肿为0%、0%和35例(24.3)及0%、0%和19例(13.2%)；尿路感染为7例(4.9%)、0%和32例(22.2%)及0%、0%和0%；头痛为2例(1.4%)、0%和30例(20.8%)及0%、0%和6例(4.2%)；皮疹为2例(1.4%)、0%和28例(19.4%)及2例(1.4%)、0%和17例(11.8%)；腹痛为1例(0.7%)、0%和27例(18.8%)及0%、0%和5例(3.5%)；咳嗽为0%、0%和27例(18.8%)及0%、0%和3例(2.1%)；血肌酐水平升高为0%、0%和24例(16.7%)及0%、0%和13例(9.0%)；呼吸困难为3例(2.1%)、0%和24例(16.7%)及0%、0%和4例(2.8%)；呕吐为1例(0.7%)、0%和24例(16.7%)及1例(0.7%)、0%和5例(3.5%)；心电图QT间期延长为7例(4.9%)、0%和23例(16.0%)及3例(2.1%)、0%和14例(9.7%)；发热为1例(0.7%)、0%和23例(16.0%)及1例(0.7%)、0%和8例(5.6%)；皮肤干燥为0%、0%和22例(15.3%)及0%、0%和13例(9.0%)；血小板减少为3例(2.1%)、0%和22例(15.3%)及2例(1.4%)、0%和15例(10.4%)[1，4-5]。

4.2临床试验二代号LIBRETTO-001，临床试验编号为NCT03157128的第二和第三部分。统计赛哌替尼胶囊对MTC与甲状腺实体癌患者。共纳入162例成人患者，无论任何原因发生不良事件与治疗有关的不良事件由IRC进行评价；依次顺序列举3级、4级和任何级别不良事件如下：任何不良事件为95例(58.6%)、11例(6.8%)和162例(100%)及45例(27.8%)、3例(1.9%)和153例(94.4%)；口干为0%、0%或74例(45.7%)及0%、0%和63例(38.9%)；高血压为34例(21.0%)、0%和69例(42.6%)及19例(11.7%)、0%和49例(30.2%)；腹泻为9例(5.6%)、0%和61例(37.7%)及4例(2.5%)、0%和27例(16.7%)；疲乏为2例(1.2%)、0%和61例(37.7%)及1例(0.6%)、0%和41例(25.3%)；AST水平升高为13例(8.0%)、1例(0.6%)和57例(35.2%)及12例(7.4%)、1例(0.6%)和45例(27.8%)；恶心为0%、0%和57例(35.2%)及0%、0%和25例(15.4%)；便秘为1例(0.6%)、0%和56例(34.6%)及0%、0%和26例(16.0%)；ALT水平升高为17例(10.5%)、1例(0.6%)和51例(31.5%)及16例(9.9%)、1例(0.6%)和42例(25.9%)；头疼为4例(2.5%)、0%和51例(31.5%)及1例(0.6%)、0%和21例(13.0%)；外周水肿为1例(0.6%)、0%和48例(29.6%)及0%、0%和29例(17.9%)；血肌酐水平升高为0%、0%和39例(24.1%)及0%、0%和22例(13.6%)；腹痛为5例(3.1%)、0例和38例(23.5%)及0%、0%和6例(3.7%)；关节痛为0%、0%和35例(21.6%)及0%、0%和8例(4.9%)；呕吐为1例(0.6%)、0%和35例(21.6%)及0%、0%和12例(7.4%)；低钙血症为6例(3.7%)、1例(0.6%)和34例(21.0%)及0%、0%和5例(3.1%)；背痛为2例(1.2%)、0%和31例(19.1%)；0%、0%和1例(0.6%)；心电图显示QT间期延长为4例(2.5%)、0%和31例(19.1%)及3例(1.9%)、0%和21例(13.0%)；咳嗽为0%、0%和29例(17.9%)；0%、0%和2例(1.2%)；皮疹为0%、0%和28例(17.3%)及0%、0%和13例(8.0%)；眩晕为0%、0%和27例(16.7%)及0%、0%和9例(5.6%)；腹胀为0%、0%和25例(15.4%)及0%、0%和12例(7.4%)；甲状腺功能减退为0%、0%和25例(15.4%)及0%、0%和12例(7.4%)；体质量增加为5例(3.1%)、0%和25例(15.4%)及1例(0.6%)、0%和8例(4.9%)[1，4，6-7]。

5 适应证

5.1转移性RET融合阳性NSCLC赛哌替尼胶囊适用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC的成年患者。根据总体缓解率和缓解持续时间加速批准该适应证；是否继续批准该适应证可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[1，4]。

5.2RET突变型MTC赛哌替尼胶囊适用于年龄≥12岁患有晚期或转移性RET突变型MTC的成人和儿童患者，这些患者需要全身治疗。根据总缓解率和缓解持续时间，该适应证在加速审批中得到批准。是否继续批准该适应证可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[1，4]。

5.3RET融合阳性甲状腺癌赛哌替尼胶囊适用于年龄≥12岁患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要全身治疗，若放射性碘治疗适宜，对放射性碘不摄取。根据总体缓解率和缓解持续时间加速批准该适应证。是否继续批准该适应证可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述[1，4]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格赛哌替尼的剂型是口服硬质明胶胶囊剂，有2种规格，每粒胶囊含赛哌替尼40 mg或80 mg[1，4]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1病例选择选择患者适合进行赛哌替尼胶囊治疗，必须采用经FDA批准的检测RET基因融合和RET基因突变试剂，检测患者的肿瘤标本或血浆样本是否存在NSCLC或RET基因融合MTC，或特异性RET基因突变。而目前FDA还未批准检测RET基因融合和RET基因突变的试剂。

6.2.2服药重要说明赛哌替尼胶囊是否与食物同服用均可，但不可与质子泵抑制药同服。

6.2.3推荐服药剂量赛哌替尼胶囊服用剂量是根据体质量进行调整：体质量<50 kg，口服120 mg，1天2次；体质量≥50 kg，口服160 mg，1天2次，约间隔12 h，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。必须整粒吞服胶囊，不可压碎或咀嚼胶囊。当天不可服漏服的剂量，除非离下一次服药时间已超过6 h。服药后发生呕吐，不可服用额外剂量，到下一个预定时间继续服用下一次剂量。

6.2.4同时服用酸还原药的调整用药时间应尽量避免在服赛哌替尼胶囊的同时服用质子泵抑制药、组胺-2(H2)受体拮抗药或局部作用的抗酸药。如果不能避免同时服药：与质子泵抑制药合用时，将赛哌替尼胶囊与食物一起服用。服用H2受体拮抗药前2 h或后10 h再服用赛哌替尼胶囊。服用局部作用的抗酸剂前2 h或后2 h再服用赛哌替尼胶囊。

6.2.5因不良反应的减少推荐剂量患者体质量<50 kg，首次减少推荐剂量为口服赛哌替尼胶囊80 mg，1天2次，第2次减量为40 mg，1天2次，第3次减量为40 mg，1天1次；患者体质量≥50 kg，首次减少推荐剂量为口服赛哌替尼胶囊120 mg，1天2次，第2次减量为80 mg，1天2次，第3次减量为40 mg，1天2次；若患者经3次减少推荐剂量仍不能耐受不良反应，永久终止服药。

6.2.6因不良反应的调整服药剂量①肝毒性：3级或4级，暂停服药，监控AST和(或)ALT，直至恢复至基线或一级；AST或ALT升高至3级或4级前，继续减少2级剂量水平，监测AST和ALT，每周1次，直到达到服用剂量的4周后；至少2周无复发后，上调一级剂量水平。②高血压：3级，采用最佳的抗高血压治疗，不良反应续存在，停止服赛哌替尼胶囊。若高血压得到控制后，在低一级剂量恢复治疗。4级，永久终止服药。③QT间期延长：3级，暂停服药，直至恢复至基线或0级及一级，下调一级剂量恢复治疗；4级，永久终止服药。④出血事件：3级或4级，暂停服药，直到恢复至基线或0级及一级；对于严重或危及生命的出血事件，永久终止赛哌替尼胶囊。⑤变态反应，任何级别，暂停服药，直至变态反应缓解，开始服糖皮质激素。在继续服糖皮质激素的同时，减少3个级别的剂量。每周增加一级剂量水平，直至达到超敏反应出现前的服药剂量，然后减少皮质类固醇的剂量。⑥其他不良事件，3级或4级，直到恢复至基线或0级及一级，下调一级剂量恢复治疗。

6.2.7与强效和中度CYP3A抑制药同服调整剂量 赛哌替尼胶囊应避免与同时服用强效和中度CYP3A抑制药。若不能避免，原来口服赛哌替尼胶囊120 mg，每天2次，与中度CYP3A抑制药同服，改为口服赛哌替尼胶囊80 mg，每天2次；与强效CYP3A抑制药同服，改为口服赛哌替尼胶囊40 mg，每天2次。原来口服赛哌替尼胶囊160 mg，每天2次，与中度CYP3A抑制药同服，改为口服赛哌替尼胶囊120 mg，每天2次，与强效CYP3A抑制药同服，改为口服赛哌替尼胶囊80 mg，每天2次。

6.2.8与有严重肝损伤药物同服调整剂量原来服赛哌替尼胶囊的剂量为120 mg，每天2次，调整为口服80 mg，每天2次；原来服赛哌替尼胶囊的剂量为160 mg，每天2次，调整为口服80 mg，每天2次[1，4]。

7 用药注意事项与警示

7.1肝毒性接受赛哌替尼胶囊治疗的患者，有2.6%患者出现严重的肝脏不良反应：51%患者AST升高，其中，3级或4级不良事件为8%，45%患者ALT升高，其中，3级或4级不良事件为9%。首次出现AST升高的中位时间为4.1周(范围为5 d～2年)；ALT升高的中位为4.1周(范围为6 d～1.5年)。服药前，每2周应监测ALT和AST，其后，每个月1次。根据临床病情，可暂停服药、减少剂量或永久终止用药[1，4]。

7.2高血压服赛哌替尼胶囊治疗，有35%患者出现高血压，其中，3级为17%，4级为1例(0.1%)，4.6%患者因高血压停药，1.3%患者需减少用药。治疗突发性高血压服用最常用抗高血压药物。未能控制高血压的患者不能继续服赛哌替尼胶囊。服药前需优化血压。经1周后监测后，每个月至少监测1次，根据临床监测。视情况启动或调整抗高血压治疗。根据病情严重程度，可暂停服药、减少剂量或永久终止服药。

7.3QT间期延长赛哌替尼可引起QT间期延长，且与血浆药物浓度呈正相关。有6%患者QTcF间期延长>500 ms，15%患者QTcF间期延长高于基线60 ms。尚未对临床活动性心血管疾病或近期心肌梗死患者进行研究。应监测QTc间期有明显延长风险的患者，包括QT间期延长综合征、临床显著缓慢性心律失常和严重或不受控制的心力衰竭患者。在基线和治疗期间定期监控QT间期、电解质和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。服药前和治疗期间，根据包括腹泻在内的危险因素调整频率。纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症。若赛哌替尼胶囊与强效和中度CYP3A抑制药或已知延长QTc间期药物联用时，应更频繁地监测QT间期。根据QTc间期延长的严重程度，可暂停服药、剂量减少或永久终止服药。

7.4出血事件服赛哌替尼胶囊可发生严重的出血事件，包括致命的出血事件。有2.3%患者发生出血事件≥3级，其中，有3例(0.4%)发生致命性出血事件：脑出血、气管造口部位出血、咯血各1例。发生严重或危及生命的出血患者，应永久终止服药。

7.5变态反应服赛哌替尼胶囊有4.3%患者出现变态反应，3级为1.6%。中位发病时间为1.7周(范围为6 d～1.5年)。过敏体征和症状包括发热、皮疹、关节痛或肌痛，同时伴有血小板减少或转氨酶升高。若出现变态反应，暂停服药，加服皮质类固醇，按每千克体质量服1 mg。缓解后，减少赛哌替尼胶囊剂量恢复治疗，在耐受性良好时，每周增加一级剂量，并继续服类固醇，直至达到过敏发作前的剂量水平。其后逐渐减少类固醇的剂量。对复发性超敏反应，永久停止服药。

7.6影响伤口愈合的风险患者接受抑制血管内皮生长因子信号通路的药物，伤口愈合受到影响。赛哌替尼胶囊有可能对伤口愈合产生不利影响。择期手术前至少暂停服药7 d。大手术后至少2周内及在伤口愈合之前，不可服赛哌替尼胶囊。待伤口愈合，且并发症消失后，恢复服用赛哌替尼胶囊的安全性尚未确定。

7.7胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药根据动物生殖研究的数据及其作用机制，赛哌替尼给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。妊娠大鼠在器官形成期，孕大鼠接触的剂量相当于人用临床推荐剂量(160 mg，每天2次)，会导致胚胎死亡和畸胎。应忠告孕妇对胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性在服用赛哌替尼胶囊治疗期间和末次剂量后至少1周内，必须使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力女性的男性伴侣在治疗期间和末次次给药后1周内使用有效的避孕措施。

7.8哺乳期妇女用药目前尚无关于母乳中是否存在赛哌替尼或其代谢物的数据，也无关于其对母乳喂养婴儿或奶汁产量影响的数据。母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用赛哌替尼胶囊治疗期间和末次服药后1周内不要用母乳喂养婴儿。

7.9有生殖潜力的男女患者用药动物实验数据显示，赛哌替尼胶囊可致胚胎死亡和畸形，其剂量小于人用口服160 mg、每天2次的临床用药。开始服赛哌替尼胶囊之前，应验证有生殖能力的女性患者妊娠状况。建议有生殖能力的女性患者在服用哌替尼胶囊治疗期间和末次服药后1周内采用有效的避孕措施。女性有生殖能力的男性伴侣，在接受哌替尼胶囊治疗期间及服末次剂量后1周内必须使用有效避孕措施。

7.10儿科用药赛哌替尼胶囊的安全性和有效性，已经在≥12岁儿童患者，需要全身治疗的MTC及若碘放射性照射适宜，需要全身放射性碘治疗的难治性晚期RET融合阳性甲状腺癌患儿中证实。使用赛哌替尼胶囊治疗这些适应证的证据来自于对≥12岁儿童患者进行充分和良好的对照研究以及药动学、临床药理学、临床研究的安全性数据。对<12岁儿童患者，赛哌替尼胶囊的安全性和有效性以及其他适应证均尚未确定。动物毒性数据表明：对大鼠进行的为期4周的一般毒理学研究，喂饲赛哌替尼160 mg、每天2次的人用临床剂量，其接触量≥人用临床用药的接触量约3倍，动物显示出植骨体肥大和牙齿发育不良的迹象。给小型猪喂饲15 mg·kg-1大剂量，约为每日临床剂量160 mg的接触量30%，也显示出轻微到显著的植皮厚度增加的迹象。在为期4周和13周的毒理学研究，大鼠均存在错牙合和牙齿变色。

7.11老年患者用药累计有702例接受赛哌替尼胶囊治疗，其中，239例(34.0%)年龄≥65岁，67例(9.5%)年龄≥75岁。≥65岁的患者与年龄较小的患者比较，对赛哌替尼胶囊的安全性或有效性无总体差异。

7.12肾损伤患者用药轻度至中度肾损伤患者，肌酐清除率Cockcroft-Gault估算值CLcr>30 mL·min-1，无需调整服药剂量。严重肾功能损伤患者，CLcr<30 mL·min-1或终末期肾病患者，尚未确定推荐剂量。

7.13肝损伤患者用药轻度肝损伤患者，总胆红素≤ULN, AST>ULN，或总胆红素>ULN，AST为任意值；中度肝损伤患者，总胆红素≥1.5～3倍ULN和AST为任意值均无需调整服药剂量。严重肝损伤患者，总胆红素≥3～10倍ULN和AST为任意值，应减少赛哌替尼胶囊的服药剂量，并随时监测赛哌替尼胶囊相关不良反应。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予赛哌替尼胶囊治疗转移性RET融合阳性NSCLC、RET突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌等3种适应证的排他性保护期至2025年8月5日期满；授予这3种适应证治疗药罕用药地位，排他性保护期至2027年8月5日期满。研发公司申请3份美国专利US10112942、US10137124和US10172851保护品种和适应证，均已授权，专利期至2037年10月10日期满，相应的中国专利CN110382494尚在实审中，若获授权，专利期将于2037年10月10日期满；研发公司申请一份美国专利US10584124，已授权，保护晶型专利，将于2038年10月10日期满，相应的中国专利CN111278822也在实审中，若获得授权，将与美国专利同日期满；研发公司申请一份美国专利US10786489，已授权，保护剂型专利，将于2038年10月10日期满，相应的中国专利CN111465413也在实审中，若获得授权，将与美国专利同日期满。美国礼来亚洲公司上海代表处于2019年9月26日已向国家药品监督管理局提出申请进口赛哌替尼胶囊注册证，经2次提供补充申请资料，获得批准临床验证试验。分别于2020年1月19日和2020年8月31日在国家“药物临床试验登记与信息公示平台”公示拟开展3项多中心临床试验，登记号为CTR20192718，拟招纳 460 受试者，其中，中国受试者60例，比较赛哌替尼胶囊与卡博替尼或凡德他尼治疗进展性、晚期、未经激酶抑制药治疗、RET突变型MTC患者的Ⅲ期临床试验；登记号为CTR20192716，拟招纳77例中国受试者，开展治疗RET突变型MTC和其他存在RET激活肿瘤的Ⅱ期临床研究；登记号为CTR20192731，拟招纳440例中外受试者，其中，中国受试者40例，比较赛哌替尼胶囊与培美曲塞加铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗的Ⅲ期临床试验。目前临床试验正在进行中，何时完成，尚未透露。